抗结核药物性肝损害发生机制及治疗研究进展

李 芬，李 良，莫雨灵，雷任国

(南宁市第四人民医院肝病科，广西 南宁 530023)

抗结核药物属于治疗肺结核的主要方式，具备较强的抑菌杀菌以及病灶控制等效果。临床中关于肺结核的治疗药物比较多，其中氨硫脲、利福平、异烟肼以及吡嗪酰胺属于最为常用的药物。探讨抗结核药物性肝损害发生机制及治疗研究进展具备显著实践性价值。

1 抗结核药物引发肝功能损害的原因

目前来看，医学领域对于抗结核药物所导致的肝损害诱发机制的研究并不明确，一般认为抗结核药物所导致的肝损害主要可以划分为过敏反应和肝细胞中毒性肝损伤。其中过敏性反应类型的肝损害带有不可预测的特征，属于非剂量依赖而导致[1-2]。

1.1 异烟肼

异烟肼属于临床中比较常见的一种抗结核治疗药物，其代谢路径主要有两种，一种是酰胺酶代谢联氨，另一种是借助N乙酰转移酶2代谢为乙酰肼[3]。代谢整个过程也可以被当作是乙酰化，基于乙酰化的速度不同可以划分为快速型与慢速型两种。其中慢速型的乙酰化比较容易诱发肝损害，其主要是因为乙酰化的速度比较缓慢，导致异烟肼水解和经酰胺酶路径转变为联氨。异烟肼诱发的肝损害普遍是以急性肝细胞坏死为主，病理性表现则是以肝细胞脂肪变形和坏死两种为主，部分情况下患者还会诱发肝胆汁淤积表现。

1.2 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺属于烟酸的一种衍生物，其结构特征和异烟肼高度相似。在患者服用吡嗪酰胺之后存在较高的肝损害发生率，但是症状比较特殊，关节痛、发热以及皮疹等症状的发生率较高。另外，有统计研究发现，利福平和吡嗪酰胺联合用药时肝损害的发生率以及症状会更加明显，这一现象和药物本身的毒性作用有直接关联。

1.3 利福平

利福平在肝脏内的代谢途径主要有两个路径，一个路径是借助水解方式形成3甲酰利福平，另一种是借助乙酰化反应形成乙酰利福平。目前并没有直接证据能够证明上述两种产物存在肝脏毒性，所以认为利福平本身不带有肝脏毒性，其诱发肝损害的机制并不明确[4]。利福平对于多种代谢酶肝损害都存在诱导性作用，和其他的药物进行联合用药时，会导致配伍性的药物毒性增强表现。另外，利福平本身对于胆红素的排泄会形成一种竞争性的作用机制，会导致胆汁淤积性表现，从而诱发肝细胞变形坏死和转氨酶异常提升表现。

2 抗结核药物所致肝功能损害的治疗

抗结核药物所导致的肝损害治疗方式主要是以抗结核药物毒性减弱的治疗、降酶治疗以及免疫调节治疗三种路径。

2.1 毒性减弱性治疗

毒性减弱性的治疗方式主要是应用保肝药物实现对肝功能的保护，目前比较常用的药物主要有甘草酸二铵、复方益肝灵以及多烯磷脂酰胆碱，上述药物均属于肝脏保护性治疗药物，其在抗结核治疗期间可以达到肝损害的预防性作用[5]。多烯磷脂酰胆碱在用药之后可以直接进入到生物膜内部，从而实现肝细胞膜的修复性治疗，达到脂质代谢的调节作用，同时还能够实现一定程度的炎症控制效果。有研究发现[6]，多烯磷脂酰胆碱与甘草酸二铵属于抗结核治疗期间实现肝损害预防和治疗的主要方式，并且研究中还发现多烯磷脂酰胆碱的辅助性治疗效果相对于甘草酸二铵而言更加突出。另外，对于复方益肝灵而言，其主要是通过水飞蓟、五仁醇浸膏等构成，其中五仁醇的药理作用在于控制丙氨基转移酶的水平，而水飞蓟可以实现肝功能的保护，复方益肝灵本身的用药可以达到解毒祛湿、滋肾益肝的治疗效果。

2.2 降酶治疗

抗结核药物所导致的肝损害会诱发胃肠道症状，大多数患者都会出现恶心呕吐、食欲下降、血清转氨酶提升等症状，在这一情况下需要及时对患者提供保肝治疗，同时借助短期降酶的方式进行治疗，实现症状的有效控制[7]。目前来看，对于抗结核药物治疗期间可用的降酶药物主要涉及联苯双酯、五味子木质素、二氯乙酸二异丙胺。其中，联苯双酯属于一种典型的降酶类药物，其可以促使患者的血清中ALT指标明显下降，短期的降酶作用相当突出，但是远期效果不明显，在药物停用后患者往往会出现反跳现象，甚至还会诱发黄疸。五味子木质素属于临床中可用的降酶药物，其主要是以木质素类的化合物为主，一般以甲素、维生素C为主，可以实现对患者转氨酶提升过程的纠正治疗效果。二氯乙酸二异丙胺属于一种具备抗病毒功能的治疗药物，其可以实现对毒素排泄速率的激发，促使胆汁分泌量显著提升，同时可以为患者的胆酸排泄以及胆红素排泄提供有利条件，实现肝损害表现的控制以及预防。

2.3 免疫调节治疗

中医药角度上可以借助药物实现对肝脏功能的强化，同时对于一些症状可以达到减轻与控制的效果。中医药将药物性肝损害归纳到了肋痛与黄疸的范围，认为疾病发生原因在于湿热邪毒的感染为主，虽然肝脏属于主要的病变部位但是也涉及了脾肾等器官。有研究[8]认为，借助丹参注射液可以实现对肝损害的控制，可以借助丹参注射液实现机体免疫以及体液免疫的调节性作用，可以最大限度地消除药物所导致的肝损害表现。丹参注射液主要药物为丹参，其具备味苦、凉血消肿以及活血通络等特征。在当代药理学研究中认为，丹参注射液可以实现对肝细胞再生功能的强化，从而达到肝细胞保护性作用，对于肝硬化等患者具备较高的治疗针对性。某研究中发现，丹参注射液可以实现对大鼠肝细胞自由基活性的改善，同时可以达到抑制脂质过氧化表现，对于肝脏具备比较突出的保护性作用。黄芪注射液可以实现对于体液免疫功能的调节，可以有效清除氧自由基，对于超氧化物歧化酶的活性具备一定提升作用，可以促使自由基所导致的肝损害症状有所减轻，在药物性的肝损害治疗中具备较高的临床价值。

强肝胶囊属于多种药物结合的中成药，药物涉及丹参、黄芪、白芍、泽泻、山楂、郁金等药物，其中不同药物具备功效并不相同，将强肝胶囊应用于抗结核药物的治疗中，可以实现对肝功能的保护，实现活血化瘀以及益气养血的疗效，最大限度地消除或规避肝损害现象的发生。

3 结语

综上所述，抗结核药物治疗期间很容易导致肝损害，临床中需要高度重视保肝治疗措施，按照患者的诊断、病情以及基础生理特征等因素，选择合理药物，最大限度地发挥保肝效果，降低不必要的用药现象，减轻结核病的用药压力与负担，提高患者的治疗依从性以及综合预后效果，为肺结核临床治疗综合收益的提升奠定基础。