秋水仙碱致慢性肾脏病患者肌肉病变1例

杜莹珏，刘维超，陈 茜，程永静△

(1.北京医院风湿免疫科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京100730；2.云南中医药大学第一附属医院风湿科，昆明 650021；3.国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021)

1 病例资料

患者，男性，51岁，因“反复关节肿痛10年，加重伴双下肢肌痛20天”入院。患者10年前于高嘌呤饮食后出现左第一跖趾关节红、肿、热、痛症状，应用双氯芬酸后好转。近7年来反复出现关节肿痛症状，多于高嘌呤饮食后出现，先后累及双侧第一跖趾、踝、膝、腕等关节，发作时自服秋水仙碱1～2 mg/d或双氯芬酸25 mg/d，约3～5 d后症状可逐渐缓解，曾查血尿酸(uric acid,UA)>600 μmol/L，但未服用降尿酸药物。20 d前再次出现左腕关节肿痛，活动受限，自服秋水仙碱(通常为1 mg，每日2～3次，疼痛剧烈时加量为1 mg，每日4次，总剂量约40～50 mg)，关节症状无明显缓解，逐渐出现双下肢肌肉酸痛，行走不利，遂就诊于北京医院风湿免疫科。既往史：高血压10余年，服用替米沙坦、硝苯地平控释片、阿罗洛尔治疗；2型糖尿病3年，服用二甲双胍、格列美脲治疗；慢性肾脏病史5年，目前为慢性肾脏病3期，未治疗。查体：急性痛苦面容，心、肺、腹部查体未见明显异常，第一跖趾关节、足跟、耳廓可见痛风石，左腕关节皮色稍红、皮温稍高、肿胀、压痛，双下肢肌肉压痛，四肢肌力5级，肌张力正常，病理征阴性。

入院后查血肌酸激酶(creatine kinase,CK)5 217 U/L(38～174 U/L)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)140 U/L(9～50 U/L)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)168 U/L(15～40 U/L)、乳酸脱氢酶585 U/L(109～245 U/L)、肌酐(creatinine,CRE)146 μmol/L(59～104 μmol/L)、UA 403 μmol/L(208～428 μmol/L)、CK-MB 8.4 μg/L(0～5.0 μg/L)、肌红蛋白(myoglobin,MYO)380.8 μg/L(0～70 μg/L)、红细胞沉降率21 mm/h(0～15 mm/h)，钙、磷、钾、钠等电解质水平正常，血常规、C反应蛋白正常，肌钙蛋白Ⅰ正常，抗核抗体谱、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性，24小时尿蛋白定量3.17 g，腹部超声示双肾体积缩小、弥漫性病变，心电图正常。

考虑患者为痛风性关节炎急性发作，合并肌肉损伤，肌肉损伤为秋水仙碱所致可能性大，遂停用秋水仙碱，给予复方倍他米松1 mL，肌肉注射，控制急性痛风性关节炎，针对肌肉损伤予以氯化钠水化、碳酸氢钠碱化尿液治疗。3 d后患者左腕关节肿痛及双下肢肌肉酸痛症状缓解，复查CK 579 U/L、ALT 84 U/L、AST 49 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L。1周后复查CK 217 U/L、ALT 49 U/L、AST 30 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L，CK-MB、MYO水平正常；因患者症状及CK水平明显改善，结合患者意愿，未进一步行肌电图等其他检查，加用非布司他20 mg/d，降尿酸治疗。1个月后门诊复查CK 59 U/L、ALT 18 U/L、AST 10 U/L、CRE 109 μmol/L、UA 456 μmol/L、24小时尿蛋白1.72 g，患者无关节肿痛或肌痛症状。

2 讨论

本患者痛风病史长，症状反复发作，长期自服秋水仙碱、非甾体类抗炎药缓解症状，本次因再发关节肿痛，服用常规剂量秋水仙碱无效，自行增加用药剂量及延长用药时间，之后便出现双下肢肌痛症状，检查CK明显升高，近期无剧烈运动、创伤、他汀等药物使用史，并且患者因慢性肾脏病存在药物代谢异常，从病史及用药与症状的时间关系上，考虑肌肉损伤与近期大量服用秋水仙碱有关，在停用秋水仙碱、给予水化及碱化尿液等对症治疗后症状及CK分别于数日及数周内恢复正常，治疗反应亦符合秋水仙碱相关肌病。

秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱，通过抑制肿瘤坏死因子α、白三烯B4、前列腺素E2、血栓素A2等的合成，抑制环氧化酶2活性，减少中性粒细胞与内皮细胞黏附，抑制中性粒细胞迁移等途径抑制炎症反应，自200多年前即开始应用于多种炎症性疾病的治疗[1]。秋水仙碱目前在国内获批的适应证为痛风性关节炎急性发作的治疗和预防，另外其对家族性地中海热[2]、急性心包炎[3]、白塞病[4]、阿弗他溃疡[5]、原发性胆汁性胆管炎[6]、复发性多软骨炎[7]及银屑病、Sweet综合征、结节红斑、皮肤血管炎等多种皮肤病变[8-9]治疗的有效性也得到了不同程度的证实。

秋水仙素在体内主要与微管蛋白、细胞色素P3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)3种蛋白结合[10]，其与微管蛋白结合并破坏微管网络后可出现蛋白组装受损、胞吞胞吐减少、细胞形态改变、细胞运动能力下降、细胞停止有丝分裂出现凋亡等多种毒性反应，最终可导致多器官功能障碍[11]。秋水仙碱主要在肝脏经细胞色素P450系统CYP3A4亚型代谢，少部分通过肾脏代谢，因此肝、肾功能异常患者的药物半衰期将延长[1]；而CYP3A4及P-gp抑制剂如大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素、部分他汀及天然葡萄柚汁等可增加秋水仙碱的血药浓度，联合用药会增加不良事件发生风险[10-11]。另外，秋水仙碱与微管蛋白的解离半衰期长达20～40 h，这种持久性阻止了自噬空泡与神经元、骨髓和肌肉细胞中溶酶体的融合，从而导致这些细胞损伤[10]。

秋水仙碱常见的不良反应为腹泻及其他胃肠道症状[12]，肌肉病变少见。Kontos[13]最早于1962年报道了1例长期应用秋水仙碱治疗痛风的患者出现肌无力的个案。Kuncl等[14]最初于1987年对12例因痛风服用常规剂量秋水仙碱后出现肌无力的患者进行了病例总结，提出秋水仙碱相关肌病症状通常位于近端肌群，常发生于肾功能不全者，症状可于停药3～4周后消失，检查可见CK升高、肌电图呈现异常自发电位、病理改变以溶酶体和自噬空泡聚集为特点。Wilbur等[15]通过对82个病例的文献回顾，总结出秋水仙碱相关肌病多表现为近端肌无力、肌痛，伴CK升高，通常发生于合并肾功能不全患者，常规剂量用药或长期用药在增加药物剂量的数日至数周后，合并用药通常为环孢素或糖皮质激素，且肌肉损伤不一定与常见的胃肠道症状合并发生。

Kwon等[16]通过对674例患者的多因素分析显示，慢性肾脏病、肝硬化、大剂量用药以及联合使用CYP3A4抑制剂与秋水仙碱相关肌病风险增加相关，风险比(hazard ratio,HR)分别为 29.056、10.676、20.960、12.027。

本例患者存在慢性肾脏病及大剂量用药的危险因素，与文献报道[14-16]符合。本例临床表现以肌痛为主，肌无力不明显，肌力检查尚正常，较文献报道[14-15]中的病例表现为轻；另外患者用药后CRE及尿蛋白水平较基础值升高，提示存在慢性肾功能不全急性加重，但尚无尿色改变、电解质紊乱等，提示可能存在轻度、早期横纹肌溶解，但经停药及治疗后短时间内缓解，提示尽早诊断后及时停药并治疗有助于改善预后。

目前多部指南[17-19]均建议在痛风治疗中秋水仙碱应小剂量使用，因其与大剂量用药相比，有效性相似，而安全性更高，其中《2016欧洲抗风湿病联盟痛风管理询证建议(更新版)》明确提出严重肾功能不全、使用强效P-gp抑制剂或CYP3A4抑制剂的患者应避免使用秋水仙碱[19]，而美国食品药品监督管理局针对秋水仙碱则建议：(1)肝或肾功能异常患者若正在使用秋水仙碱，不建议联用P-gp抑制剂或强CYP3A4抑制剂；(2)肝肾功能正常的患者若正在使用P-gp抑制剂或强CYP3A4抑制剂，建议减量或避免使用秋水仙碱；(3)应按照说明书标准剂量给药[20]。

综上所述，秋水仙碱相关肌病相对少见，但合并肝肾功能异常、大剂量用药、合并应用CYP3A4或P-gp抑制剂的患者风险增高。临床医生在应用秋水仙碱治疗痛风时应选择小剂量，对于肝肾功能不全的患者，应减量或避免使用，另外需注意询问患者用药史，避免联合使用强效CYP3A4或P-gp抑制剂。当痛风患者出现肌痛、肌无力症状时，需要警惕秋水仙碱引起肌肉病变的可能，应及时停药并给予对症治疗，以免贻误病情。