卵巢癌患者DNA损伤修复的PARP抑制剂的临床效果进展

易慧幸，区小燕，区嘉敏

(广州市番禺区第六人民医院妇产科，广东 广州 511400)

据不完全统计，卵巢癌是目前死亡率最高的癌症之一。绝大多数癌患症者在发现时就已经是癌症晚期，同样地还有肝细胞癌、乳腺癌等。治疗癌症的首选方法是联合铂类化疗以清除肿瘤细胞。患者在初次治疗后得到控制，超过一半的患者会在三到五年内复发和恶化，五年内死亡率超过50%。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP)的出现大量高水平的医学试验表明，在开始治疗或铂敏感复发治疗后，其病情可得到完全缓释(CR)和部分缓释(PR)，PARP抑制剂的使用可明显将癌症患者自由生存期(PFS)的进展延长[1]。所以持续治疗已成为治疗部分癌症一种新方法，且PARP抑制剂已广泛应用于临床治疗。

1 PARP抑制剂及其作用机制

BRCA1/2卵巢干细胞基因是一种肿瘤抑制基因，在修复DNA损伤和细胞生长中起着至关重要的作用。基因突变可抑制DNA受损和导致同源重组常规修复，即BRCA功能丧失或其他同源重组基因的突变或功能丧失。因此，导致双链断裂的DNA修复不能通过同源重组(HRR)修复HRD肿瘤细胞中的双链DNA，而PARP抑制剂阻止单链修复，导致合成致死，即致死效应和肿瘤细胞凋亡[2]。

PARP抑制剂的作用机制包括两个方面：①为抑制聚ADP核糖聚合物的合成，将来自重复结构的肽连接到PARP活性部位的烟酰胺；②烟酰胺的腺嘌呤结合到PAR1或PARP2的组合二核苷酸链上，以引起整合异构化、稳定PARP DNA的可逆解离，以及持续维持PARP之间的联系。愈来愈多的临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HIV阳性卵巢癌的AOS患者，而且也限于铂敏感卵巢癌的患者，其机制可能与相关于PARP抑制剂的吸收。

2 PARP抑制剂典型药物

2.1 奥拉帕利

奥拉帕利是第一个被FDA批准用于治疗突变型乳腺癌的PAP抑制剂。它可以同时抑制多种乳腺癌的异常发展，如PARP1所示，PARP2和PARP3。因此，在乳腺癌在BRCAI或BRCA2中的突变，其有效剂量为400mg.qd.通过对不同治疗方案的乳腺癌患者进行研究调查后证明Orapali对乳腺癌患者具有一定的抗肿瘤作用。以及奥拉帕利与CYP3A抑制剂伊曲康唑联合使用时会扩大最大药物浓度和奥拉帕利药物曲线以下的范围。比如在与一种有效的CYP3A诱导剂利福平联合使用时，奥拉帕利可降低最大药物浓度和低于奥拉帕利药物曲线的范围。所以患者在服用奥拉帕利期间，要尽可能避免食入高脂肪的食物或饮品，尤其避免不要与强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂同时服用[3,4]。

2017年，在奥林匹克II期临床试验中，PARP抑制剂首次成功用于晚期乳腺癌的治疗。这项研究表明，与标准化疗相比，使用PARP抑制剂的患者有显著的益处。这项研究包括302名BRCA突变的乳腺癌患者，其中，奥拉帕利组的205例患者接受了300mg用量的方法。奥拉帕利组和标准化疗组的97名患者接受卡培他滨、阿里布林治疗的方案。结果显示，奥拉帕利组患者的无进展生存期比标准化疗组加长了约一个季度，而复发或死亡风险增加40%左右，从而客观缓解率ORR也显著提高。

2.2 他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是现阶段最有效、高选择性的PARP抑制剂，它可有效地抑制PARP1和PARP2。在I期临床试验表明，他拉唑帕尼FOI的最大安全剂量为1 mg，在II期临床Abrazo[5]试验中，有84名晚期乳腺癌患者存在BRCAI或BRCA2突变。该研究分为两组。组1为既往接受铂类药物治疗的患者，第二组是FOI为二线化疗次数少且没接受铂类药物治疗的患者。结果显示，两个组的ORR分别为21%和37%，平均PFS分别为4个月、5.6个月。他拉唑帕尼单药治疗的主要不良反应为低血糖、嗜睡和恶心，但不良反应是可控的，所以在既往化疗后，他拉唑帕尼可用于治疗晚期乳腺癌，成效最好，安全性高，不良反应可控。所以基于他拉唑帕利的临床效果和拥有良好安全性，2018年FDA准许其用于诊治晚期BRCA突变型乳腺癌[6-7]。

2.3 Veliparb

Veliparb是2006年被引入临床试验阶段的。它是一种创新的、高选择的PARP抑制剂，同时对PARP1和PARP2有显著的抑制作用。目前，它主要与各种化疗或放疗药物的联合使用。Mehta[8]等人在I期临床试验中发现：Veliparb联合全脑放疗治疗乳腺癌转移的平均总生存期为7.7个月。以及Rodler[9]等人在I期临床研究中证实：Veliparb 300mg，联合顺铂和长春瑞滨使用转移性三阴性乳腺癌在治疗先前、化疗后，可使其耐受性提高，效率明显。

3 PARP抑制剂的临床应用

PARP是真核细胞中的一种蛋白质的核酶，在修复DNA断裂过程中起着关键作用。最早发现的是“PARP-1和PARP-2是PARP种类中最成熟的两种”。PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA的损伤恢复,而起到引发肿瘤细胞凋亡的作用[10]。一些研究显示，肝癌组织中PARP-1蛋白的表达明显高于周围正常的肝脏或肝硬化组织，其表达与肝癌的分化程度呈正相关。因此，PARP-1的超负荷生产或激活可作为评估HCC发生和发展的实用的生物标志物，也被认为是潜在的药物作用点。PARP-1主要参与DNA损害修复过程中碱基切除和修复的作用，当其功能受到抑制时，单个DNA链的断裂无法及时修复而造成DNA的整个断裂。虽然细胞可以通过同源重组修复DNA双链断裂，使其细胞存活，但不能起到消灭肿瘤细胞的作用，只有当重组的同源修复功能缺失时，使用PARP功能抑制剂可能会对NAS肿瘤细胞产生合成即致命效应[11]。单一定向抑制剂有时可能无法达到预期效果，并且在长期可能会对药物产生耐药性，所以这是近年来分子靶向治疗肿瘤所处的困境。

此外，PARP抑制剂和BRCA缺陷的致命协同效应为乳腺癌患者提供了一种新的诊疗措施PARP抑制剂在BRCA突变型乳腺癌患者治疗中具有临床价值和应用前景，尤其是对三阴性乳腺癌患者，由于其强侵袭性、高复发率、预后较差，往往成为治疗成功的绊脚石。同时，三阴性乳腺癌患者更有可能携带BRCA突变[12]。因此，PARP抑制剂是给三阴性乳腺癌患者带来了生的希望，随着奥拉帕利和特拉克帕利陆续被认可使用于乳腺癌治疗中，相信未来临床上会使用更多更好的PARP抑制剂，给乳腺癌患者带来福音[13]。

综上所述，通过对PARP抑制剂的相关研究后发现，随着医学科技的发展，在治疗癌症技术手段研发方面越来越先进，比起单一的纯药治疗，以及痛苦的化疗等常规手段，PARP抑制剂联合Bel2抑制剂可以更为有效的从根源上抑制癌症细胞的增殖，加快肿瘤细胞的凋亡，以及也具有一定的协同作用，以及奥拉帕利和特拉克帕利陆续的不断被引入使用，会不断的攻克更多顽固性的癌症疾病，造福人类。