慢性自发性荨麻疹的严重程度及预后影响因素研究进展

2021-11-27方佳懿朱晓芳

皮肤性病诊疗学杂志 2021年2期

方佳懿，朱晓芳

1.大连医科大学，辽宁大连 116044；2.扬州大学临床医学院皮肤科，江苏扬州 225001

荨麻疹(urticaria)是一种常见的由肥大细胞激活驱动的疾病,主要临床表现为突然出现的红斑、风团，伴有或不伴有血管性水肿，剧烈瘙痒。该病有自限性，但易反复发作，根据病程分为急性和慢性荨麻疹，慢性荨麻疹分为慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)和慢性诱导性荨麻疹(chronic inducible urticaria,CINDU),CSU是指在无任何外部刺激因素下荨麻疹持续时间超过6周[1]。CSU终生患病率高达8%～10%，时点患病率为1%[2]，CSU病因复杂，病情严重且治疗常常对抗组胺药物抵抗、疾病发作不可预测，给患者带来了很大的困扰，严重影响患者的身心健康。因此开展影响荨麻疹病情严重程度、治疗反应及预后的临床和实验室生物学指标的研究，对于慢性自发性荨麻疹的疾病管理具有重要的临床指导价值。

1 影响CSU严重程度和预后的临床指标

荨麻疹对患者的生活、工作、心理都会产生一定的影响，常用7日荨麻疹活动度评分(urticaria activity score 7，UAS7)以及血管性水肿活动度评分(angioedema activity score，AAS)来评价其严重程度[3]。其中，UAS7周评分最高分为42分。若周评分小于7分，提示疾病控制；若周评分大于28分，则提示病情严重。荨麻疹预后常用疾病缓解时间长短及抗组胺药物治疗效果共同评价[4]。

通过研究发现，CSU的各种临床特征与疾病的严重程度和自发缓解的时间有关。以下因素被认为与CSU严重程度和/或缓解时间有关。

1.1 年龄

有调查显示，大部分CSU患者年龄都在20～59岁之间[5]。关于年龄与疾病严重程度之间的研究报道不多， Hiragun等[6]研究发现，19岁以下的CSU患者改善率明显高于成年人，说明年龄越小，CSU预后越好。

1.2 病程

流行病学研究已经证实，大约50%的CSU患者在3个月内缓解，80%的CSU患者在发病12个月内缓解，而约11%的CSU患者荨麻疹反复发作时间可持续5年以上。Eser等[7]在3年的时间里前瞻性地跟踪了共52例CSU儿童。在12个月和36个月时间点统计，分别有33%和48%的患者出现缓解，3年后没有缓解的患者首次就诊时的平均病程高于那些3年内缓解的患者。提示CSU的病程与疾病的预后相关。

1.3 出现血管性水肿

研究认为，伴有血管性水肿的CSU患者表现出更长的病程和缓解时间[8]。风团伴有血管性水肿的CSU患者70%～80%病程超过1年，而仅有风团没有血管性水肿的CSU患者只有48%病程超过1年[9]。

1.4 合并诱导性荨麻疹

CSU常合并物理性荨麻疹(最常见的是压力性荨麻疹)或其他可诱导性荨麻疹，发生率从10%到50%不等。合并物理性荨麻疹的CSU患者病程持久，且自然缓解率低。有研究显示CSU合并物理性荨麻疹患者一年后的缓解率仅为21%，而单纯CSU患者一年后缓解率为47%[10]。

1.5 早期使用激素治疗

另外有研究显示，荨麻疹早期治疗是否应用激素对荨麻疹的预后也有影响。Maillet等[11]对184例急性荨麻疹患者研究发现,患者7天内出现病情复发与急性荨麻疹早期治疗期间使用激素呈明显相关。更确切的研究结果表明，在一项对109例急性荨麻疹患者的非随机化队列研究中，使用泼尼松比氯雷他定更早地缓解了急性荨麻疹症状，但接受泼尼松治疗的急性荨麻疹患者在7天后复发的风险几乎是未接受激素治疗患者的两倍。当然不排除7天后发作可能是激素撤退反应，尚需要对使用与不使用激素的急性荨麻疹患者进行长期的随访观察，观察使用激素是否增加了CSU发生率，并观察激素使用剂量和使用方法对患者病情的影响。

2 影响CSU严重程度和预后的实验室指标

除了临床相关因素外，研究者们也在探讨对于判断CSU严重程度和预后有一定价值的实验室检测指标。

2.1 凝血系统(D-二聚体水平)

有研究发现CSU患者存在凝血系统功能紊乱，并与疾病的严重程度平行。重度CSU患者常表现出血浆D-二聚体水平升高[12]，且血浆D-二聚体升高与抗组胺治疗抵抗有一定的相关性，提示针对D-二聚体较高的CSU患者联合抗凝治疗可能为治疗方向。国内已有使用地氯雷他定联合双嘧达莫治疗CSU, 患者血浆凝血酶原片段F1+2水平及D-二聚体较治疗前下降，临床症状改善明显优于单用抗组胺治疗组报道[13]。D-二聚体测定简便易行，对预测CSU的严重程度和预后有一定参考价值。

2.2 自体血清皮肤试验

自体血清皮肤试验(autologous serum skin test，ASST)是Ⅱ型自身免疫性荨麻疹的一种筛选试验，即针对高亲和力IgE受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化IgG自身抗体的表达。具体检测方法是患者注射自体血清，分别于注射后20 min和30 min进行结果判读，用尺测量风团横纵最大直径d1和d2，最终直径d=(d1+d2)/2，计算两侧风团最终直径差(血清侧风团最终直径减去生理盐水侧风团最终直径)，差值≥1.5 mm可判断为ASST阳性，<1.5 mm为阴性[14]。目前已经证实自体血清疗法(autologous serum therapy，AST)对部分慢性自发性荨麻疹有明显的治疗作用。Elazab等[15]进一步发现，AST在降低ASST阳性CSU患者的疾病严重程度比ASST阴性患者更有效。因此可以推断ASST阳性与CSU疾病严重程度具有相关性。但阳性的ASST是否与更长的疾病持续时间有关尚不清楚。

2.3 抗甲状腺抗体

有研究显示，自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,ATD)是与CSU具有频繁关联的疾病，成人的关联率为4.3%～57.4%，而儿童为3.5%～8%，CSU与抗甲状腺抗体TPOAb和TGAbs19的存在有关[16]。在一项对CSU患者的回顾性研究中发现，15%的患者有甲状腺疾病史，28.3%的患者有TPOAb和/或TAB抗体阳性，男女之间无明显差异[17]。据报道，CSU合并甲状腺功能减退的患者加用左旋甲状腺素治疗后，荨麻疹活动评分(urticaria activity score,UAS)明显降低，而在甲状腺功能正常的患者中，左旋甲状腺素治疗3～6个月后，UAS评分无明显差异[16]，因此推测CSU的持续时间与抗甲状腺抗体存在相关性，提示CSU预后不佳。

2.4 嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test,BAT)

CSU患者存在嗜碱性粒细胞及其功能异常，嗜碱性粒细胞增多与CSU的严重程度有关。嗜碱性粒细胞激活后表达CD203c，有研究提示，严重荨麻疹患者血清嗜碱粒细胞CD203c表达明显升高[18]。非严重荨麻疹和正常对照相比，CD203c表达也增加。除CD203c外，CD63表达也是嗜碱性粒细胞活化标志，Curto-Barredo等[19]研究发现，BAT试验CD63表达阳性患者的UAS评分明显升高。因此血清嗜碱性粒细胞活化指标检测可以作为判断荨麻疹病情严重程度及预后的生物学标志。

2.5 维生素D水平

维生素 D作为一种人体代谢所必需的物质，其在体内的活性形式是 25(OH)D和1，25(OH)2D，近年来被认为有潜在的激活免疫调节机制的能力。有学者认为，CSU的严重程度和持续时间的增加与血清维生素D水平低表达相关，基于这个结果，可采用维生素D作为CSU的辅助治疗。已有研究证实，予维生素D补充剂后，CSU患者症状及生活质量评分得到明显改善。但也有研究认为，维生素D的水平与疾病的活动性无关[20]，因此目前仍然需要进一步的研究来探索血清维生素D水平是否与CSU严重程度相关。

2.6 IL-24

IL-24是一种IL-10家族细胞因子，它通过两个异二聚体受体(IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-22R2)进行信号转导。IL-24与炎症有关，且在一些自身免疫性疾病，如银屑病和类风湿性关节炎患者中上调[21]。Schmetzer等[22]采用IgE抗IL-24特异性酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)对1 062例CSU患者和482例健康对照组的血清进行检测IgE-anti-IL-24与CSU的关系。其研究结果表明，CSU患者经常表现出针对多种自身抗原的IgE自身抗体，IL-24正是一种常见的、特异的、功能性的IgE抗体自身抗原，从而证实了抗IL-24的IgE通过诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺来参与CSU的发病，且抗IL-24的IgE水平与CSU疾病严重程度相关。