嗜酸性粒细胞增多性皮炎16例回顾性分析

张文，钱微露，熊健霞，蔡涛

1.成都市第八人民医院，四川 成都 610017；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016

嗜酸性粒细胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis，HED)系一组病因不明的慢性复发性皮肤病，表现为外周血和骨髓中嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)持续性增多，皮肤组织中EOS浸润,而不伴其他组织和脏器受累，为嗜酸性粒细胞增多性综合征(hypereosinophilic syndrome,HES)的一种临床亚型。换言之，HED指仅有皮肤累及的HES，主要表现为反复发生的多形性、瘙痒性皮疹，临床常被误诊和漏诊[1]，诊断与治疗均较困难。本研究回顾分析了2014—2019年重庆医科大学附属第一医院和陆军军医大学第一附属医院的16例HED患者的一般情况、临床特点、实验室检查及治疗与转归情况，以期帮助临床医生加强对本病的认识，并为临床诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

纳入标准：符合2010年Hans-Uwe Simon等提出的HES诊断标准[2]，但无嗜酸性粒细胞增多相关的器官损害(仅有皮肤损害)：①至少2次(至少间隔1个月)EOS绝对值计数≥1.5×109/L；②骨髓中EOS增多；③临床表现为多形性、瘙痒性皮肤损害或红皮病改变。排除标准：①过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、药物过敏者；②血液、粪便或组织中检出寄生虫者；③近半年来新发生心慌、喘累，心脏彩超心肌炎、心包炎、心内膜炎者；④近半年来新发生咳嗽、呼吸困难，胸片肺间质纤维化或毛玻璃样改变，抗生素无效者；⑤B超提示肝脾肿大；⑥骨髓涂片可见异型细胞；⑦活检见实体肿瘤或淋巴瘤。

共收集临床诊断为HED的患者54例。经筛选排除未完善骨髓穿刺者20例、外周血EOS绝对值完全不符合要求者18例，其余16例患者中，有4例在发病初期采取了激素或免疫抑制剂治疗，导致EOS迅速下降，治疗后1个月复查EOS仍升高，但未超过1.5×109/L；4例至少两次EOS超过1.5×109/L，但间隔时间小于1个月；8例完全符合诊断标准。上述8例EOS明显升高但未达诊断标准者，因其临床表现、骨髓穿刺及病理检查(病理符合：真皮浅层血管周围炎细胞浸润，以淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润为主)均符合嗜酸性粒细胞增多性皮炎，故纳入本研究。最终纳入研究16例，包括以上完全符合诊断标准者8例，基本符合诊断标准者8例。将各临床数据资料录入EXCEL 2019统计学软件进行分析。

2 结果

2.1 一般资料

16例患者中，男14例，女2例，男 ∶女为7 ∶1;平均年龄67.6岁;平均住院天数12.37 d;病程2个月～40年，中位病程2年。

2.2 基础情况

4例患者合并高血压，3例合并糖尿病，3例合并冠心病，1例合并甲减，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例合并动脉粥样硬化。所有患者发病前均未发现明显诱因，既往无食物及药物过敏史，无支气管哮喘、过敏性鼻炎病史。

2.3 临床表现

皮疹成多形性，原发皮疹主要表现为红斑、丘疹、斑块。其中表现为红斑、丘疹11例，红斑、斑块2例，水肿性红斑1例，红斑、风团1例，色素沉着1例(表1)。继发皮损主要为苔癣样变、肥厚、脱屑、抓痕。所有患者均有明显瘙痒。8例泛发全身，8例局限于躯干和四肢。

表1 16例嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者临床表现 例Tab.1 Clinical manifestations of 16 patients with hypereosinophilic dermatitis Case

2.4 误诊情况

10例(62.50%)被误诊为其他慢性瘙痒性皮肤病，其中误诊为湿疹4例、痒疹1例、神经性皮炎1例、慢性荨麻疹1例、湿疹样皮炎1例、瘙痒症1例、系统性接触性皮炎1例。

2.5 实验室及辅助检查

入院时，3例患者白细胞计数升高(绝对值：6.6×109/L～12.84×109/L)；14例EOS绝对数中度增高(1.5×109～5×109/L)，2例重度增高(>5×109/L)；1例红细胞及血小板均轻度降低；其余患者血常规检测无异常。生化指标检测：1例肝酶轻度升高，表现为谷丙转氨酶81 U/L、谷草转氨酶57 U/L。所有患者肌酐均正常，大便常规、潜血及大便寄生虫检查均为阴性。

B超检查：2例浅表淋巴结肿大。肺部影像学检查：4例双肺纹理增多，1例肺内轻度间质性改变，1例双肺下叶感染合并胸膜粘连，其余10例未见异常。心电图检查：1例T波改变，1例窦性心动过速，12例未见异常，2例未完善心电图检查。骨髓穿刺：EOS均不同程度增多，且未见异形细胞。2例患者完成了融合基因检测，其中1例PDGFRA和BCR-ABL融合基因检测均阴性，1例FEGFRa基因阴性。

13例完成皮损组织病理检查，10例镜下表现为真皮浅层血管周围炎，其中4例伴EOS浸润，部分呈非特异性改变；3例伴海绵水肿；3例伴表皮肥厚。另有3例表现为真皮浅层血管周围炎或表皮海绵水肿或表皮角化。

5例完成过敏原检测，均为阴性。7例完成IgE检测：3例正常，4例不同程度增高。3例完成抗天疱疮抗体及抗基底膜带抗体检测：2例阴性，1例Dsg-3可疑，Dsg-1、BP180均阴性。

2.6 治疗与预后

16例患者均在门诊经外擦润肤剂、激素软膏、抗组胺止痒等治疗无效入院，入院后所有患者予以多联抗组胺+复方甘草酸苷止痒，但仍自觉瘙痒明显。2例加用雷公藤(20 mg/次，3次/d)和/或普鲁卡因(0.4 g/d)治疗(A组，其中1例加用PUVA光疗)，均治疗后好转出院，平均住院时间7.5 d，出院时1例瘙痒完全缓解，水肿性红斑基本消退，复查血常规 EOS数值恢复正常，另1例诉瘙痒稍缓解，皮疹部分消退，EOS数值较入院时下降30%，但仍明显高于正常值，分析可能导致两者疗效差异的原因是前者加用了PUVA光疗。1例患者因有激素使用禁忌单加沙利度胺(50 mg/次,2次/d)治疗2周(B组)，患者瘙痒及皮疹消退均不明显，EOS数值较入院时下降26%，但仍高于正常值。4例单加激素[平均剂量相当于泼尼松0.46 mg/(kg·d)]治疗(C组)，经7～13 d(平均11 d)住院治疗，出院时1例瘙痒完全缓解，3例瘙痒明显缓解，有效缓解率达100%；3例皮疹基本消退，1例双上肢伸侧仍有少许新发皮疹；2例EOS下降，其中1例完全恢复正常值，平均较入院时下降约53%～80%，另2例出院时未复查血常规。9例予激素[平均剂量相当于泼尼松0.55 mg/(kg·d)]联合沙利度胺(50～100 mg/d)治疗(D组)，经9～19 d(平均13.9 d)住院治疗，出院时2例瘙痒完全缓解，3例明显缓解，3例部分缓解，1例瘙痒仍较重，有效缓解率89%；皮疹完全消退1例，基本消退5例，部分消退3例；7例EOS值明显下降约60%～97%，2例出院时EOS值反而分别上升1倍和3倍，其中1例从入院时的3.11×109/L上升至9.36×109/L，患者自觉瘙痒仍较剧烈，且皮疹无明显好转，另1例在激素及沙利度胺治疗的同时加用甲氨蝶呤(5 mg/次，2次/周)治疗，出院1周后门诊复查血常规，EOS值恢复正常，自觉瘙痒明显好转，详见表2、表3。

表2 16例嗜酸性粒细胞增多性皮炎治疗情况Tab.2 Treatment of 16 cases with hypereosinophilic dermatitis

表3 16例嗜酸性粒细胞增多性皮炎疗效 例Tab.3 The outcome of 16 cases with hypereosinophilic dermatitis Case

2.7 随访

对16例患者进行随访。A组:1例出院后加用甲氨蝶呤治疗，1个月后皮疹及瘙痒明显好转，停药后3年未再复发;1例出院后瘙痒反复，1年后疑因药物不良反应(具体药物不详)去世。B组：失访。C组：1例出院后加用甲氨蝶呤，瘙痒及皮疹均明显好转，半年内停药，随访3年未再复发；1例长期小剂量环孢素维持1年，偶有新发皮疹，无明显瘙痒。此两例均未诉明显头晕、嗜睡、恶心等不良反应，定期门诊随访血常规、肝肾功及血压未见异常。另1例出院后规律门诊随访激素减量，1年内停药，后随访3年未再复发；1例出院后间断不规律服用激素治疗，随访2年皮疹仍反复发作。D组：2例在2个月至半年内停药，随访1年均未再复发；1例出院后1个月自行停药，4个月后皮疹复发加重，再次加用激素及沙利度胺治疗后皮疹迅速消退；2例出院后加用甲氨蝶呤治疗，随访1～2年未再复发；4例失访。

3 讨论

HED是HES的一种特殊临床亚型，位于病谱良性一端，目前其诊断缺乏国际统一标准。本研究参考2010年Simon等新提出的HED诊断标准,共收集了54例临床诊断为HED患者，其中仅有8例完全符合、8例基本符合该诊断标准。这8例不完全符合诊断标准的原因可能与现有标准太过苛刻有关，因为许多患者临床经治疗后EOS绝对值无法完全满足诊断标准。因此建议：①因该病治疗疗程较长，激素及免疫抑制剂不良反应大，确诊前不轻易使用激素或免疫抑制剂治疗，而先予以对症治疗，对于连续两次(间隔时间>1个月)完善血常规，EOS绝对值均明显升高者(>1.5×109/L)，且除外过敏性疾病、药物过敏史及旅居史等，需高度怀疑该病，同时需及时完善皮损病理检查及骨髓穿刺检查，以提高确诊率，同时排除血液系统疾病，避免延误治疗。②对于完善上述检查已确诊患者需警惕HES,进一步完善血常规、肝功、肾功、血涂片检查、乳酸脱氢酶、红细胞沉降率和/或C-反应蛋白、维生素B12测定，以及心电图、胸片等相关检查，以明确是否存在EOS相关的终末多器官受累的表现[3]。③对于未用药而EOS绝对值轻度升高，或在1个月内复查EOS绝对值迅速下降至正常或接近正常的患者可暂予以临床观察，定期复查，对症治疗。有研究者认为本病的诊断不能过度依赖实验室检查，根据1994年国内屠震文等提出的诊断依据，三条中以典型皮损最重要[4]。因此HED的诊断需要紧密结合临床表现、病理及骨髓穿刺等情况综合诊断。随着临床资料的不断完善与研究的进一步发展，HED的诊断标准也需要更进一步完善，以适合临床需要[5-6]。

本组患者平均发病年龄67.6岁，男女比例为7 ∶1，国外Weller等[7]报道男女发病比例为4 ∶1～9 ∶1。皮损多成批出现，泛发全身，临床常表现为红斑、丘疹，伴剧烈瘙痒，个别患者可表现为红斑、风团或水肿性红斑等荨麻疹样改变。本病临床表现皮损呈多样性，极易被误诊为湿疹、慢性荨麻疹、痒疹等常见的慢性瘙痒性疾病。因此临床对于长期治疗效果不佳或迁延不愈的湿疹及痒疹等慢性瘙痒性疾病需考虑本病。另外，大疱性类天疱疮、红皮病，尤其是大疱性类天疱疮早期未见明显水疱时，均表现为瘙痒性红斑，反复发作，且部分HED也可表现为红斑、水疱，EOS均可明显升高，易误诊为HED，需完善病理及免疫荧光方能鉴别。近年来国内亦有表现为HED的大疱性类天疱疮的报道[8]和表现为红皮病的HED的报道[9]。

本病皮损组织病理学表现主要为真皮浅层血管周围炎，伴或不伴EOS增多，部分患者呈非特异性皮炎改变，考虑可能是由于EOS在组织中发挥促炎症作用后发生自身破裂或溶解造成[10]。本组患者病理表现为多样性，考虑可能与皮损形态不同及处于不同时期的皮损以及皮损取材部位不同等因素有关；部分皮损未见明显EOS浸润，分析可能由于EOS进入组织时向组织释放毒性颗粒蛋白和其他炎症介质导致细胞自身破裂并失去完整形态有关，因此并不总是可以见到完整的容易识别的细胞[4]。国内外亦有学者发现HED患者皮损病理表现为非特异性改变，有时仅仅可见极少量EOS甚至未见EOS[5-6]。HED实验室检查除了EOS明显升高外，缺乏其他实验室检查特异性，对于合并有血液系统、肝肾功异常或心肌酶异常改变，或有新出现的心慌、胸闷、胸痛、呼吸困难等需格外警惕HES。本组患者中仅1例合并有轻度肝功能受损，患者未诉特殊不适，后期因失访未能监测到疾病的进一步发展情况。

HED缺乏特异性，糖皮质激素通过抑制细胞因子和趋化因子的产生，诱导EOS凋亡，也可促使EOS由血液进入脾脏或淋巴结，因此可使外周血EOS快速下降，仍然是当前最确切有效的治疗方法[11]。本研究中加用激素治疗的13例患者大部分外周血EOS绝对值迅速下降，且EOS绝对值下降与患者瘙痒及皮疹缓解具有一致性，但激素联合沙利度胺治疗的部分患者EOS始终无法恢复正常值，且有2例EOS绝对值反而明显上升，具体原因不明。加用激素治疗的C组和D组患者疗效明显优于未加用激素的A组和B组患者。单用激素的C组和激素联合沙利度胺治疗的D组相比较，C组在改善瘙痒及皮疹消退方面优于D组，长期随访结果因部分患者加用了甲氨蝶呤或环孢素治疗而缺乏可比性，但两组后期加用甲氨蝶呤治疗的4例患者后期随访1～3年均未再复发。故认为中、小剂量的糖皮质激素单用或联合免疫抑制剂治疗，通过逐渐减量，并采用小剂量激素维持是目前治疗本病最有效的方案。本组约有2/3的患者通过此方案得到明显缓解，疗效相对稳定。考虑到激素的副作用，部分患者可采用甘草制剂。本文患者大部分合并有高血压、糖尿病等基础疾病，在入院初期加用复方甘草酸苷治疗，部分患者瘙痒不同程度缓解。PUVA光疗可能也是有效的治疗方案，本文A组2例患者，出院时1例瘙痒完全缓解，皮疹基本消退，EOS数值恢复正常；1例瘙痒、皮疹及血常规EOS均改善不明显，分析可能导致两者疗效差异的原因是前者加用了PUVA光疗。另外，国内有报道口服甲氨蝶呤、环孢素、PUVA等治疗均在一定程度上可缓解病情，但常难以完全控制病情，大部分仍需要联合激素使用[4,12]。

HED是一种临床异质性疾病，具有潜在恶性，极易漏诊及误诊，因此早期明确诊断，并进一步进行严重程度评估对于该病的治疗及预后至关重要。目前国内外缺乏对于该病清晰明确的定义，缺乏一套对于该病严重程度及预后评判的分级系统[13]，大部分研究对于该病的定义都是参照HES，定义不明导致该病诊断率不足；临床上观察到部分患者的外周血EOS水平似乎与临床表现并不平行。临床中应以何种标准作为治疗有效的评判，具有潜在恶性的患者是否有特征性的临床表现或实验室指标，以及如何检测及预防，这些问题都值得进一步探讨。

本研究试图探索HED的临床特点及诊治情况进行相应的疗效分析，但一方面由于该病较少见，临床对该病认识不足，临床诊断率不足等原因导致可收集到的病例数较少，另一方面本研究属于对既往病例的回顾性研究，缺乏诊断有效性、存在有关潜在混杂因素、缺乏严重程度的分层分析，导致组间可比性较差、可重复性差等诸多不足，因此，该研究部分结论尚需要进一步研究证实，后续对该病病因分析，或是对诊断、治疗的探索均需更好的前瞻性研究，尤其是高质量的队列研究和随机对照试验研究，以进一步明确EOS增多的原因，为优化该病的诊断流程及探索更有效且副作用更少的治疗方案提供更高质量的证据。

致谢 感谢陆军军医大学第一附属医院皮肤科提供宝贵的临床资料及帮助。