MIF介导2型糖尿病及其并发症的研究进展

汪 洋 鲁齐林

(湖北六七二中西医结合骨科医院 脊柱外科， 湖北 武汉 430079)

巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是由Baugh等首先发现的一种来自激活T细胞的可溶活性蛋白，除激活T细胞之外，人体还有多种细胞可分泌MIF蛋白[1]。MIF具有明显的促炎症趋化、参与自身免疫及促增殖作用，是关联2型糖尿病及并发心、肾等重要器官损伤的关键媒介因素[2]。近年来2型糖尿病合并腰椎管狭窄症的相关研究成为热门领域，且该病理过程与MIF存在潜在联系[3]。因此，本文选择MIF、2型糖尿病及其主要合并症为对象，结合文献，为进一步揭示2型糖尿病合并腰椎管狭窄症的发生机制提供基础。

1 MIF因子结构与特性

MIF基因大小约为1 kb，位于22号染色体，是由3个外显子和2个内含子构成[4]。在MIF启动子内有数个多态性激活位点，且多分布在转录因子结合部附近，对MIF基因转录过程有明显的促进作用[5]。经转录而合成的MIF为一种分子量为12.5 kDa的可溶性蛋白，该蛋白是由100多个氨基酸构成的同源三聚体。该特殊三聚体中，两两单体之间由氢键相互铆合形成稳定结构，在每一个单体内β片层和α螺旋彼此缠绕，进而形成一种单向开口的隧道样结构，该结构有助于MIF与其配体相结合[6]。

MIF是一种多效应生物因子。MIF与相应的受体结合后可激活下游信号通路，其中比较经典的三大受体为CXC受体2(CXC receptor 2, CXCR2)和CXC受体4 (CXC receptor 4, CXCR4)及CD74。其中MIF与前两者结合能激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)及核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路，增加细胞内钙离子的浓度；与后者结合后能使丝裂原活化蛋白激酶抑制细胞凋亡、促进细胞增殖[7]。MIF通过体内信号通路调节，既可促进体内LR4表达发挥促炎作用，也可以通用抑制糖皮质激素类作用促进炎症因子的释放，如白细胞介素-1β(interleukin1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-2、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、γ 干扰素(interferon γ， IFNγ) 和转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)[8,9]。MIF是一种促炎因子，另外其本身还具有趋化效应，因此MIF参与的炎性反应可呈现出显著的“炎症放大”效应。除此之外，MIF本身也是一种生长因子。黄为钧等[10]研究显示，MIF促进细胞增殖的效能与其激活磷脂酰肌醇激酶(PI3K/Akt)信号通路有关。

2 MIF与2型糖尿病

Bilgir等[11]证实，MIF水平与体重指数、内脏脂肪含量及胰岛素抵抗密切相关。MIF是一种多效因子，为多种炎症性疾病的重要生化标记物。近年来MIF与胰岛素抵抗合并糖耐量异常成为研究的热门方向。既往研究发现，2型糖尿病患者外周血中MIF比非2型糖尿患者含量高，且胰岛素敏感性明显降低[12]。MIF作为2型糖尿病的主要危险因素，贯穿了糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及并发症发生发展等过程。鉴于MIF是2型糖尿病发生发展的重要介质，MIF效能拮抗可能是2型糖尿病病理过程的靶向干预策略[13]。

人体细胞内自泌或(和)旁泌性MIF，通过降低胰岛素外周信号，影响胰岛β细胞效能进而导致胰岛素抵抗的发生。当2型糖尿病患者血糖控制不佳时，异常的血糖会促进MIF表达进而加重胰岛素抵抗[14]。在2型糖尿病患者的肝脏、胰脏等内分泌相关器官内发现了大量巨噬细胞及其他免疫细胞聚集，且该人群外周血中MIF水平也较非糖尿患者明显升高[15]。高翔宇等[16]研究发现，TNF-α对胰岛素抵抗的发生有促进作用。MIF作为TNF-α的上游因子，体内MIF的增高亦可促进TNF-α的表达，二者协同导致2型糖尿病的发生。并且MIF可以通过促进细胞吞噬、单核细胞粘附、T淋巴细胞活性调节等在2型糖尿病的合并症中发挥作用[17]。因此，一方面MIF可介导胰岛素抵抗促进2型糖尿病发生，另一方面糖尿病患者高血糖又可进一步诱导MIF分泌，进而促进2型糖尿病的恶性发展。

3 MIF与2型糖尿病肾病

肾损伤是2型糖尿病最常见的合并症之一，且2型糖尿病患者较1型糖尿病患者更为普遍[18]。系膜基质增殖、基底膜增厚等纤维化改变是2型糖尿病肾病的典型病理表现，该病理过程与PI3K/Akt信号通路关系密切，而MIF是PI3K/Akt信号通路的重要激活因素[10]。2型糖尿病血液中高含量的MIF除了能通过PI3K/Akt信号通路促进肾脏系膜基质增殖外，还可介导肾脏基底膜增厚等纤维化。MIF可促进氧化产物在肾脏的聚集，当氧化自由基等超过基底膜的自我清除能力时，就会引起肾脏损伤；当MIF被抑制后，氧化产物量随之降低[19]。Toll样受体是炎性反应的关键性受体，其与巨噬细胞结合后也可发挥致炎效应[20]。MIF抑制巨噬细胞游走从而导致肾脏内巨噬细胞的浓度增加，其与Toll样受体结合率升高可显著激活NF-κB通路，促进明显的局部炎性反应，进而导致肾脏损伤。肾脏系膜及基质的纤维化为2型糖尿病肾病的特征性病理表现。促纤维化生长因子与结缔组织生长因子CCN2、CCN3是组织纤维化的标志物，MIF可明显促进其表达，从而加速肾脏纤维化进程[21]。因此，MIF是2型糖尿病肾病发生发展的重要介质。

4 MIF与2型糖尿病合并冠心病

2型糖尿病合并冠心病是一种由多种机制参与的复杂病理过程。2型糖尿病患者糖脂代谢失平衡后，冠状动脉内粥样斑块形成，血管管腔直径变小，心肌供血受阻进而引起心肌缺氧甚至坏死的发生[22]。冠状动脉出现粥样斑块后，血液内被氧化的低密度脂蛋白胆固醇与暴露的胶原接触，产生大量CD40，刺激血管紧张素Ⅱ释放，诱导血管持续性收缩，而高张力的血管壁反应性肥厚，刺激血管内皮细胞高表达MIF。除此之外，随着粥样斑块的进展，心肌缺血缺氧又进一步刺激MIF的分泌[23]。2型糖尿病胰岛素抵抗及高血糖环境使得外周血内MIF含量增高，高浓度MIF发挥促炎反应，诱发心肌细胞的炎性损伤[24]。高翔宇等[16]研究显示，2型糖尿病患者血清MIF浓度对合并冠心病具有一定临床诊断意义。

5 MIF与高糖环境下腰椎管狭窄症

退变性腰椎管狭窄症是中老年人群的常见病，其因力学或代谢性因素使腰椎纤维或(和)骨性结构的形态改变，导致神经根管、中央椎管、椎间孔内容积减小，进而神经根或马尾卡压，出现间歇性跛行、腰腿痛或(和)大小便等功能障碍[25]。腰椎管狭窄因素主要涉及骨组织及纤维性组织(椎间盘及黄韧带)两方面。近年来代谢性因素对腰椎管狭窄症的影响愈发受到重视，特别是与2型糖尿病的关系[26]。越来越多的学者认同2型糖尿病是退行性腰椎管狭窄症的高危因素，且2型糖尿病相关腰椎管狭窄症与2型糖尿病合并肾病及冠心病之间也存在一定的联系[27]。

关节突关节后天重塑性内聚(骨性)及椎间盘突出、黄韧带肥厚(纤维软组织性)改变是退变性腰椎管狭窄的两大主要因素，2型糖尿病能影响此两大病理过程。2型糖尿病对骨质代谢影响在于促进破骨细胞分化增殖，同时抑制成骨细胞活性；亦可通过影响体内晚期糖基化终末产物、胰岛素样生长因子、甲状旁腺素、瘦素等内分泌物质代谢，促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，而抑制其向成骨细胞分化[28]。研究表明，2型糖尿病可影响椎间盘中Ⅸ型胶原的水平，糖尿病的持续时间与此型胶原的降低呈正相关，在椎间盘突出症的发展中起重要作用[29]。Huang等[30]发现，2型糖尿病是椎间盘复发突出的重要因素。值得一提的是，MIF介导的CD74信号通过激活细胞外信号调节激酶，调节退变软骨终板软骨细胞的炎症和基质代谢，进而引起椎间盘的退变[31]。腰椎管狭窄涉及中央椎管、神经根管、椎间孔三个部位。从解剖上来看，黄韧带的肥厚能影响以上腰椎管狭窄的三部位，为退行性腰椎管狭窄症的主要病理学基础[32]。

黄韧带主要由成纤维细胞及其细胞外基质构成，黄韧带肥厚的病理特征也主要涉及到成纤维细胞的增殖及基质过表达。2型糖尿病患者糖脂代谢异常诱发全身多处靶器官纤维化性损伤，其相关的黄韧带纤维化亦受到影响[28,33]。统计测量发现，2型糖尿病群体普遍存在腰椎黄韧带肥厚的高易感现象[34]。Lu等[3]研究提示，2型糖尿病患者血液里的高浓度MIF，可通过血供或产生糖代谢相关产物直接或间接地影响黄韧带中成纤维细胞(主要效应细胞)以及细胞外基质，使得黄韧带发生组织病理学变化。2型糖尿病患者肥厚的黄韧带内存在明显的弹力纤维降解，其降解程度与血糖值存在正相关[35]。2型糖尿病患者纤维化肥厚的黄韧带组织内有大量巨噬细胞浸润和明显的炎性反应[34]。因MIF促进巨噬细胞聚集、抑制其游走和促炎功能，Lu等[3]研究发现，伴有2型糖尿病的腰椎管狭窄患者，黄韧带内的MIF含量要较非2型糖尿病患者含量高。MIF引起胰岛β细胞损伤导致胰岛素抵抗，介导2型糖尿病的发生，亦参与2型糖尿病后续各种并发症的发展。综上所述，我们推测，2型糖尿病高易感腰椎黄韧带肥厚，除了力学因素之外，MIF是该病理过程中较重要的生化因素。

6 总结及展望

MIF是一种多效因子，为2型糖尿病发生发展的重要介质。MIF直接参与了2型糖尿病后期的多种合并症，心脏、血管及肾脏病变首当其冲，其主要病理变化涉及结缔组织的纤维化过程。2型糖尿病高易感的黄韧带肥厚现象实质上也是一种结缔组织的纤维化病理过程。目前对2型糖尿病高易感黄韧带肥厚的研究较少，结合MIF的生化效能与已发现的2型糖尿病患者肥厚黄韧带内大量巨噬细胞聚集及高含量MIF的现象，可以推测MIF与2型糖尿病人群高易感腰椎黄韧带肥厚的关系，并值得进一步探究。