骨肉瘤患者肺部性质不确定结节的影像特征和预后分析

汪红胜 沈嘉康 昝鹏飞 孙梦熊 左冬青 王崇任 马小军 华莹奇 孙伟

骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，好发于儿童和青少年，其恶性程度高，容易复发和转移。多学科框架下骨肉瘤的治疗已经取得了瞩目成就，然而影响骨肉瘤远期生存的重要因素仍然是肺转移[1]。 目前，随着 CT 检测的分辨率以及图像质量的明显提升，螺旋 CT 扫描(1 mm 层厚) 比常规 CT 更加敏感，其能够检测出数量更多、直径更小的肺部转移性结节，这使得螺旋 CT 成为骨肉瘤肺转移灶诊断的“金标准”[2]。但是临床实践工作中，部分结节需要与炎性结节、肉芽肿等良性病变相鉴别，不能确定为良性还是恶性，这部分结节称为胸部 CT 影像不确定性质肺结节(indeterminate pulmonary nodules， IPN)[3-5]。关于 IPN 的定义也非常模糊，尚无明确的影像学诊断标准，通常认为肺内结节直径 < 10 mm 的归为 IPN[2,6]。目前对于骨肉瘤 IPN 的临床特点研究仍不充分，是否会进展成为肺转移病灶，是否与骨肉瘤患者的预后存在相关性仍然存在争议。因此，笔者回顾分析了骨肉瘤合并有 IPN 患者的病例资料，明确肺内微小结节的发生率、结节特点、动态变化和最终转归情况，为该类患者今后诊疗提供依据。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1) 2015 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院经治的骨肉瘤患者；( 2) 经病理学明确证实为骨肉瘤患者；( 3) 初次就诊时行薄层胸部 CT 及结节分析筛查者；( 4) 有完整随访资料者。

2. 排除标准：( 1) 病例资料不全者；( 2) 初次就诊时已在外院行手术或者化疗者；( 3) 初诊时已发生肺转移或其它远处转移者；( 4) 临床资料不完整者；( 5) 同时患有其它相关疾病影响病情判断者。

二、研究对象

本研究经过上海市第一人民医院伦理委员会审批以及患者的知情同意。

本研究共纳入 83 例，男 50 例(60.24%)，女 33 例(39.76%)；中位年龄 16 岁，平均 19.6 岁，其中 ≤ 18 岁有 59 例；原发肿瘤位于四肢者 77 例，非四肢者 6 例(4 例骨盆，1 例肩胛骨和 1 例脊柱)。

三、薄层胸部 CT 及结节分析

采用薄层胸部 CT 扫描，层厚 0.625 mm，螺距 1.5。由 2 名有经验放射科医师确定，有不同意见时与临床医师共同讨论确定。经薄层胸部 CT 检查结节，发现直径 < 10 mm 的肺内微小结节定义为 IPN。符合以下标准可以确定 IPN 转变为肺转移病灶：( 1) 短期内肺结节增大 ≥ 25% 者；( 2) 出现新的确定的肺转病灶者；( 3) 肺部手术后病理确诊者。

四、观察指标

通过电子病历系统采集患者入院时的基本资料以及后续的治疗情况，例如初诊时候年龄、性别、原发病灶的特征(包括肿瘤大小、组织学类型、组织分级)、原发肿瘤的治疗方式(保肢还是截肢)、化疗坏死率、肺结节特征(结节位置、大小、数目)、 骨肉瘤初次诊断至肺转移的间隔时间、转移灶的手术方式、转移灶的特征(转移灶数目、术后病理状况)；肺转移术后的治疗模式；生存情况包括无事件生存期和总体生存期。

五、统计学处理

采用 SPSS 24.0 统计软件，应用 χ2检验分析肺内微小结节的动态变化与性别、年龄、肿瘤部位、出现时间、肺内微小结节个数的相关性；采用 Logistic 回归进行多因素分析；Kaplan-Meier 法进行生存分析。P < 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

本组 83 例骨肉瘤患者中 51 例(61.44%) 薄层胸部 CT 中没有发现肺部结节。男 33 例(64.70%)，女 18 例(35.30%)；发病年龄主要集中于 18 岁以下，共 31 例(60.78%)。32 例(38.55%) 薄层胸部 CT 及结节分析检查发现直径 < 10 mm 的肺部微小结节，男 21 例(65.62%)，女 11 例(34.38%)；发病年龄主要集中于 18 岁以下，共 25 例(78.12%)。两组患者的性别、年龄、原发肿瘤部位、组织学类型、新辅助化疗、化疗坏死率以及是否发生病理性骨折的差异有统计学意义；与胸部 CT 正常的骨肉瘤患者相比较，IPN 患者肺转移发生率更高，两者差异有统计学意义(χ2= 4.275，P < 0.0001)(表 1)。

表1 无结节组和 IPN 组骨肉瘤患者的临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between IPN group and IPN-free group

本组病例的总体生存率为 80.72%，伴有 IPN 患者总体生存率 62.50%，显著低于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者的 92.15%(P < 0.001)；IPN 患者 5 年总体生存率(overall survival，OS) 和 5 年无事件生存率(event-free survival，EFS) 更差(OS：HR，7.541；95%，2.117～26.866；P = 0.02；EFS：HR，3.873；95%，1.870～8.023；P < 0.001)(图 1)。

图1 胸部 CT 正常和伴有 IPN 的骨肉瘤患者总体生存率(a) 和无事件生存率(b)Fig.1 Overall survival(a) and event-free survival(b) between IPN group and IPN-free group

32 例 IPN 患者中 22 例(68.75%) 定期随访薄层胸部 CT 及结节分析，检查发现肺部微小结节(单发 8 例，多发 14 例) 有增大或增多的动态变化，考虑为肺转移，其中 5 例行肺部手术，术后病理证实骨肉瘤肺转移。初次就诊时发现微结节共有 12 例，其中 7 例进展为肺转移；治疗过程中发现微结节共有 14 例，11 例进展为肺转移；随访过程中发现微结节共有 6 例，4 例进展为肺转移。薄层胸部 CT 及结节分析检查的随访时间为 1～20 个月，中位时间为 5 个月。总共记录 34 个肺部微小结节，其中卵圆形(23 / 34，67.64%)，边缘光滑(22 / 35，62.85%)， 实性 / 钙化(30 / 35，85.71%)，靠近胸膜(23 / 34，67.64%)。多因素分析肺内微小结节的恶变与性别 (P= 1)、年龄(P= 1)、肿瘤部位(P= 1)、出现时间(P= 1)、肺结节数目(P= 1) 差异均无统计学意义。

讨 论

一、骨肉瘤肺部不确定小结节临床特征及预后分析

骨肉瘤患者在治疗和随访过程中发现肺部结节愈发多见，这主要归功于计算机层摄影 CT 技术的不断改进，尤其是薄层螺旋 CT 广泛应用，检出的肺结节直径越来越小。但是，这也为临床医师和影像医师带来挑战，尤其是对于骨肉瘤患者，发现肺部结节是否意味着存在肺转移。在本组病例中，83 例骨肉瘤患者中有 32 例(38.55%) 肺部存在性质不确定结节，动态随访过程发现其中 22 例(68.75%) 进展为肺转移，显著高于胸部 CT 正常的骨肉瘤患者发生肺转移(P< 0.001)；且伴有肺部性质不确定患者的总体生存率和无事件生存率显著低于肺部正常的患者，这说明骨肉瘤患者肺部的不确定结节更容易恶变成为肺部转移病灶，预后更差。然而，由于骨肉瘤伴肺部不确定结节的病例较少，缺乏高质量对照研究探讨其临床疗效。

因此，笔者对骨肉瘤伴有肺部性质不确定结节的相关文献进行复习(表 2)。国内牛晓辉教授较早对肺部不确定结节进行研究，纳入 250 例骨肉瘤患者中 119 例(47.6%) 伴有肺部不确定结节病灶，其中 16 例(13.4%) 进展成为转移病灶[7]。Ghosh 等[2]对 120 例骨肉瘤患者进行研究，伴有肺部不确定结节的患者有 30 例(25%)，其中 6 例(20%) 恶变成为转移病灶。Tsoi 等[4]对 431 例骨肉瘤患者进行研究，发现其中 68 例(15.77%) 患者伴有肺部不确定结节，50 例(73.53%) 患者恶变成为转移病灶；与肺部正常骨肉瘤患者相比较，伴有肺部不确定结节患者无论总体生存率还是无事件生存率都更差。Zhou 等[8]对 364 例骨肉瘤患者进行研究，根据年龄将患者分为青少年组和成人组，研究发现 < 18 岁的青少年骨肉瘤患者伴有肺部不确定结节的转移率更高(58.8%vs.38.9%)，但是两组患者的总体生存率都没有差异。从文献报道和本研究结果，可以表明骨肉瘤患者肺部不确定结节的发生率和恶变率都非常高。

表2 骨与软组织肿瘤伴有 IPN 的文献回顾Tab.2 Literature review of bone and soft tissue tumors with IPN

此外，还有 3 篇文献是针对骨肉瘤患者中肺部性质不确定结节进行研究，Rissing 等[6]在 331 例肉瘤患者中发现 71 例(21.45%) 伴有肺部确定结节，其中 20 例(28.17%) 发生恶变；作者认为结节直径 ≥ 5 mm 更容易发生进展为转移结节，预后更差。Mayo 等[9]对 149 例肉瘤患者研究发现，49 例 (32.88%) 肺部不确定结节发生恶变，但是，作者认为结节直径的大小对于是否恶变没有预测价值。欧洲软组织肉瘤研究组(EpSSG) 对 316 例儿童非转移性横纹肌肉瘤患者进行研究，67 例(21.1%) 患者存在不确定肺结节，249 例(78.8%) 患者诊断不存在明显的肺结节，研究结果是肺部不确定患者的 5 年无事件生存率和总生存率分别为 77% 和 82%，无结节患者分别为 73.2% 和 80.8%，两组间没有统计学差异。该研究表明，诊断时不确定肺结节不影响横纹肌患者的预后，没有必要对诊断时存在不确定的肺结节横纹肌肉瘤患者进行活组织检查或预先诊断[5]。

二、骨肉瘤肺部不确定结节影像特点及其诊断价值分析

本研究结果提示，肺部性质不确定结节是骨肉瘤患者转移和预后的危险因素，但是，从胸部 CT 上评估其良恶性仍然是临床工作的难点。骨肉瘤肺转移瘤常见的 CT 表现为：病灶分布多以下肺和肺外周，可以达胸膜最边缘的肺组织；形状多为圆形和椭圆，轮廓清楚，边缘光滑；单发或多发结节，大小不一；结节密度多为实性结节，部分呈钙化。在本研究中，有 22 例肺部不确定结节患者进展呈肺转移，总共记录 34 个肺部微小结节，CT 上显示这些结节特征多为椭圆形(67.64%)，边界光滑(62.85%)； 多为实性结节，以钙化为主(85.71%)；大部分位于外周，接近胸膜(67.64%)，这些影像特征符合骨肉瘤肺转移的 CT 表现。但是，与未发生转移的 10 例(12 个结节) 肺部不确定结节患者相比较，上述这些影像特征没有统计学意义，笔者分析认为这些患者可能是化疗有效，肺内微小结节处于稳定状态。

判断良恶性结节的最主要的影像学特征首先是其直径，肺部结节的直径越大，结节为恶性的可能性也越大[10]。通常认为，骨肉瘤患者肺内结节直径 ≥ 10 mm 为肺转移，但是骨肉瘤患者肺内 5～10 mm 结节的恶性可能较大[11-12]，Kusma 等[13]通过对比肺部结节活检病理结果分析，发现 < 5 mm 的肺部结节也不能排除恶性可能。其次，结节的质地对于判断结节良恶性也很重要，CT 表现为实性结节尤其是钙化结节恶性率高于磨玻璃结节[14]。Ciccarese 等[15]对 283 个骨肉瘤肺部结节进行分析，发现其中 61.1% 的是钙化结节；Brader 等[12]也认为钙化可以用来区分肺部结节的良恶性。其主要原因可能是多数原发骨肉瘤肺转移以成骨性转移为主时，转移灶有大量团块状或棉絮状肿瘤骨和瘤样钙化形成，其肺部影像学表现基本与病理一致。再次，结节的位置与恶性程度也密切相关，有研究表明恶性结节多分布于中下肺和肺外周，可能因为骨肉瘤是血运转移，下肺和肺外周血流较丰富有关。最后，肺部转移灶的数量也是判断骨肉瘤患者预后的重要因素[11]。Seher 等[3]认为肺部性质不确定结节的数目 3 个及以上，有 75% 的可能性进展为转移病灶，显著高于 3 个以下的结节。综上所述，当骨肉瘤患者肺部不确定结节直径 ≥ 5 mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化等高危险因素时，提示微小转移病灶的概率大。

三、骨肉瘤肺部微小结节的动态监测和诊疗 策略

肺部性质不确定结节的处理主要包括：( 1) 胸部 CT 随访：对于性质不明的肺结节，定期行胸部薄层 CT 和结节分析检查动态观察是一种有效的方法，随访观察的缺点在于结节可能在随访期间内发生恶变或进展，也会加重患者及家属心理负担。此外，密切胸部 CT 筛查还需要观察辐射剂量问题，尤其骨肉瘤患者大部分是儿童和青少年[16]；( 2) 诊断性检查：通过随访观察确认生长加速或实性成分的增加需要行诊断性检查，可以选用 CT 引导下细针穿刺活检和支气管镜引导活检等[17]；( 3) 临床治疗：对于诊断为恶性或可疑恶性的肺部结节，应该积极治疗，及时更换化疗方案或手术切除。研究表明，对于骨肉瘤患者的肺部转移病灶，不论多发还是单发，不论在一侧肺或是两侧肺，只要患者的全身情况允许，肿瘤可以被切除，就应该尽可能的切除[16,18-19]。二线化疗对于骨肉瘤肺转移的临床价值有限，并且尚无公认的化疗方案；放射治疗对肺转移的意义尚不明确；靶向治疗对骨肉瘤肺转移病灶短期效果较好，目前缺乏长期的临床研究。

目前，针对骨肉瘤伴有肺部性质不确定结节的治疗尚缺乏规范化的诊疗共识。国内牛晓辉教授针对不同时间内出现肺内微小结节的骨肉瘤患者提出了具体诊疗策略，经薄层胸部 CT 及结节分析检查出肺内微小结节，应该每月复查，如果肺内结节消失，则评估为肺部病变完全缓解，维持化疗方案；如果肺内结节增大或增多，则判断为疾病进展，可以更换二线化疗方案或者评估是否可以行肺结节的外科切除[7]。

本中心对于骨肉瘤肺部不确定结节的治疗策略：( 1) 直径 ≥ 5 mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化列为高危险因素；( 2) 推荐由 2 名及以上的影像专家进行阅片，并与骨肿瘤和胸外科医师讨论，结合风险因素、随访情况及病理检查等综合判断结节的性质；( 3) 建议随访中扫描设备和方法保持一致。风险因素较多时，每月行胸部 CT 扫描；风险因素较少时，每 3 个月行胸部 CT 扫描；如确认为良性结节，不再密切随访；( 4) 经随访和结节分析倾向肺转移瘤：肿瘤体积增大及数目增多，临床诊断为恶性或可疑恶性，推荐经 MDT 讨论后行手术切除所有病灶；对于不可手术完全切除者，推荐支气管镜下活检或 CT 引导下活检或者联合使用靶向治疗。

综上所述，骨肉瘤患者 CT 影像无法明确性质的肺结节需要密切随访，其中结节直径 ≥ 5 mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化等高危险因素时，提示微小转移病灶的概率大。现有文献多为中短期个案或病例系列随访研究，样本量有限，缺乏统一、客观的疗效评价方法，降低了各研究的可信性和可比性，因此需要前瞻性多中心临床研究，有助于提高骨肉瘤肺转移的治疗效果，提高和改善骨肉瘤患者生存率。