妊娠合并线粒体脑肌病1例报告

闫亚楠 刘恩令

1华北理工大学临床医学院 河北唐山 063000；2唐山工人医院妇产科

1 临床资料

患者，女，25岁，因孕35周，血压升高1个月，偶有抽搐，3天入院。既往十年前无明显诱因间断出现心慌，不能剧烈活动，无胸痛，无肢体活动障碍，无意识涣散等症状，曾就诊于当地医院，考虑病毒性心肌炎，予以对症治疗(具体用药及剂量不详)，症状曾有缓解。后再次间断出现心慌，就诊于北京阜外医院予口服阿替洛尔治疗(具体剂量不详)，症状有所好转。6年前因孕6个月、重度子痫前期于当地医院行引产术，术后一直口服阿替洛尔，每次1片，每日2次，降压治疗至孕早期改为口服盐酸拉贝洛尔，监测血压变化调整用药，现口服盐酸拉贝洛尔，每次100mg，每日3次，血压控制于130～138/90～92mmHg。5年前患者开始出现四肢无力，表现为双下肢行走缓慢，走路不稳，尚可短距离(5～10米)行走，且蹲下不能自行站起，双上肢能抬举，但梳头、持物等费力，休息后症状无明显缓解、无关节疼痛、无肌肉萎缩、无饮水呛咳、无视物不清及视物成双、无头晕头痛、无言语及肢体活动不利，就诊于北京大学第一医院确诊为线粒体脑肌病，予口服维生素B1、维生素B2、甲钻氨、艾地苯醌、铺酶Q10等药物治疗至今(具体剂量不详)。孕期仍遵医嘱口服药物治疗，自诉平时有听力下降、四肢无力、协调性差、共济失调等症状。孕期规律产检。孕3个月加服阿司匹林肠溶片，每次50mg，每晚1次，对症治疗。1个月前患者产检时查空腹血糖提示>5.1mmol/L，诊断为妊娠期糖尿病，现仅饮食控制血糖。孕2产0(G2P0)。患者平素月经规律，根据孕早期彩超核对孕周无误。查体：T36.5℃，P100次/min，R25次/min，BP156/108mmHg，一般情况正常，四肢肌力减弱(4级)，双下肢水肿(-)。产科情况：宫高30cm，腹围102cm，未触及宫缩，先露头，左枕前，未入盆，胎心140次/min。产科彩超：单胎头位，脐绕颈1周。入院诊断：①孕2产0宫内孕35周，左枕前；②慢性高血压并发子痫前期；③妊娠期糖尿病；④线粒体脑肌病。入院后完善相关化验检查并请相关科室会诊评估，予以氟美松6mg，肌注，每12小时1次，促胎肺成熟3天后，在腰麻下行子宫下段剖宫产术，以头位顺利娩出1男婴，体质量2430g，生后1分钟阿普加评分9分，10分钟评分9分。术程顺利，术后安返病房。术后应用抗炎药物预防感染，缩宫素促进子宫收缩。术后7小时，患者诉持续性下腹痛，未排气，查体：T36.5℃，P100次/min，R25次/min，BP156/108mmHg，贫血貌，心肺未闻及异常，腹部切口无渗血渗液，切口左上方可触及一直径约2cm的血肿，宫底于脐上2横指，阴道出血量少，急查凝血系列回报： 凝血酶原时间(PT)22.2s，国际标准化比值1.96，活化部分凝血活酶时间(APTT)61.8s，凝血酶时间(TT) 31.7s，血浆纤维蛋白原(FIB) 0.6g/L。血常规回报：血红蛋白(HGB)65g/L，血小板(PLT)75×109/L。血浆蛋白：总蛋白55.8g/L，白蛋白27.3g/L。肝肾功未见异常。腹部及妇科彩超示：产后子宫，子宫内不均回声团，肝胆胰脾未见异常。考虑患者有线粒体脑肌病病史，现产后出血，弥漫性血管内凝血，失血性贫血。向患者家属交待病情后，嘱其按摩子宫促进子宫收缩，并静点缩宫素缩宫，输注红细胞10.5U，去白细胞全血600mL，血浆1120mL，冷沉淀10U，2个单位血小板治疗量纠正贫血和改善凝血功能及静点氟美松10mg预防血小板继续下降。术后第二天复查血常规示：HGB79g/L，PLT99×109/L。肝肾功能正常。凝血系列：TT13.9s，余正常。经治疗于术后第十天拆线出院。

2 讨论

线粒体是存在于真核细胞胞质中、由两层膜结构包内、可以产生能量的细胞器，主要参与营养物质的代谢和氧化等。线粒体因遗传缺陷而引起线粒体代谢酶缺陷，使得三磷酸腺苷(ATP)合成障碍和能量生成不足而产生的一组可以累及多个系统的疾病称为线粒体病，也称作线粒体细胞病[1]。线粒体脑肌病便是其中一种，它是指由线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA) 或者核DNA (nuclear DNA, nDNA) 单独缺陷或者两者同时受累，使线粒体结构和(或)酶功能发生异常, 导致ATP生成不足的一类异质性疾病。ATP6基因突变是线粒体脑肌病的常见病因[2-5]。其临床表现以累及中枢神经系统和肌肉组织为主，包括伴有高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)的线粒体脑肌病、Kearne-Sayre综合征(KSS) 、肌阵挛性癫痫伴蓬毛样红边纤维(MERRF)和慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO) 等。因其临床表现复杂多样，有诸如智力低下、癫痫、精神行为障碍、身材矮小、肢体瘫痪、肌阵挛、共济失调、视神经萎缩、听力障碍、胃肠道症状等一系列临床表现，早期常常难以诊断，确诊需要结合临床详细问诊，尤其母系家族史，并通过相关的心脏超声和磁共振成像(MRI)等影像学检查、脑脊液和肌肉活检等病理学检查及线粒体基因检测等一系列检查[6-9]，但是目前治疗线粒体脑肌病的方法主要是支持治疗、对症治疗等，还没有针对此疾病的特定治疗或者治愈方法[10-12]。

关于妊娠合并线粒体疾病的报道较为少见。美国的一项回顾性调查研究[13]表明，患有线粒体脑肌病的妇女不影响其怀孕和妊娠，但是其流产率要高于正常人。据文献报道[14]，患有线粒体脑肌病的孕妇更容易发生早产、子痫前期和妊娠期糖尿病等多种产科并发症。同时，另一项回顾研究[15]表明携带线粒体DNA突变的妇女发生早期自然流产、妊娠期糖尿病、宫内生长迟缓和产后出血的概率显著高于对照组。众多研究表明线粒体在子痫前期的发病过程具有重要的作用及意义。Shi Zhonghua等人[16]发现与正常患者的胎盘相比，子痫前期患者的胎盘中有4种蛋白表达上调，22种蛋白表达下调，并且这些蛋白参与了包括细胞凋亡、脂肪酸氧化、活性氧生成、三羧酸循环和氧化应激等在内的与线粒体有关的过程。San Juan-Reyes Sindy等人[17]发现氧化应激(OS)在子痫前期的发生、发展中起着重要作用，它可以影响胎盘重塑和胎盘血管内皮功能，导致细胞缺血再灌注损伤，黄嘌呤氧化酶活性增加，促进活性氧的产生。另外，Taysi Seyithan等人[18]认为子痫前期的潜发病机制可能是一氧化氮的生物利用性发生改变及活性氧和活性氮水平升高。PAR-1/NADPH氧化酶/ROS信号通路也可能参与子痫前期的发病机制[19]。这些都表明子痫前期的发生与线粒体的功能息息相关。同时，研究者[20]发现线粒体功能障碍在妊娠期糖尿病中也具有潜在的致病作用。

该患者有过一次因重度子痫前期引产史，本次妊娠7个多月时诊断为妊娠期糖尿病。本次入院无诱因发生间断抽搐，在考虑母婴安全等因素后，予以促胎肺成熟后积极行剖宫产术，术后7小时，发生产后出血、弥漫性血管内凝血、失血性贫血等症状，这些都与线粒体脑肌病易发生较高的产科并发症有着密不可分的关系。因此，对于患有线粒体脑肌病的妇女应在其孕前开展必要的基因检测、遗传咨询、筛查和产前诊断，在其妊娠期间定期规律产检，由产科专家和神内科专家进行评估和监测，给予孕妇适当的指导，及早发现可能出现的产科并发症。对妊娠期间出现的异常症状和体征应仔细观察，全面评估患者继续妊娠的可能性，在保障母婴安全的前提下，可以多学科会诊，明确终止妊娠的时机、麻醉方法及术后管理等，以期达到最大限度地改善母婴预后的目的。