Takotsubo综合征的发病机制、诊断及治疗进展

崔利军 王永德

泰达国际心血管病医院心血管内科 天津 300457

Takotsubo综合征(Takotsubo syndrome,TTS)也被称为Takotsubo心肌病、应激性心肌病、心尖球形综合征等，是一种由生理或情绪因素引发的短暂性左心室壁功能障碍，其表现与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)相似[1-2]。最早在1990年，日本学者Sato等报道1例患者表现为胸痛、心电图ST段抬高和左心室收缩功能障碍，酷似ACS，但冠脉造影提示无心外膜冠状动脉阻塞。因为患者心室造影时左室收缩期形态与日本渔民捕章鱼的篓子相似，Sato等故将之命名为takotsubo心肌病。目前报道TTS的患病率约为0.5%至0.9%，在老年女性中患病率可能更高。以往认为TTS患者是可逆的良性疾病，但近期有研究显示TTS住院患者急性期的死亡率约为4%～5%，与目前急性ST段抬高心肌梗死的死亡率相当[1-3]。现详细总结TTS的发病机制、诊断及治疗进展。

1 TTS的发病机制

关于TTS的发病机制目前主要以交感神经过度兴奋、儿茶酚胺毒性、冠脉痉挛、内皮功能障碍及雌激素缺乏、左室流出道梗阻等学说为研究热点[2-5]。

1.1交感神经过度兴奋、儿茶酚胺毒性学说 情绪或躯体应激因素是多数TTS患者常见的诱因。急性情绪或躯体应激使交感神经过度激活，去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，EPI)均显著增加，同时，皮质醇和儿茶酚胺的生物利用度也会增加[6]。一项小鼠模型研究表明[7]，给予高浓度EPI可以使心肌产生可逆的心尖运动障碍，球形改变并伴有基底部高动力性收缩的表现。Wittstein等人[8]的研究表明，在TTS患者急性期，血浆儿茶酚胺和与压力相关的循环神经肽的浓度比STEMI患者高出数倍。同时有研究证实TTS患者特有的心尖部球形样改变可能与心室心尖部和基底部肾上腺能受体分布有关[9]。但在Y-Hassan[10]的一项系统性评价中显示TTS 患者血浆EPI正常或轻中度升高，该研究认为TTS与儿茶酚胺之间并无直接因果关系。总体来说，多数研究支持儿茶酚胺在TTS发生发展中的心肌毒性作用，少数学者对其作用持质疑态度。

1.2冠状动脉微血管功能障碍与冠状动脉痉挛学说 Dote等[11]报告显示5例患者中有4例在冠状动脉造影检查中出现冠状动脉痉挛，因而推测TTS是由多血管冠状动脉痉挛引起的。有文献研究显示54%的患者发生了弥漫性冠状动脉收缩。Angelini等人[12]的一项前瞻性研究显示接受乙酰胆碱测试的TTS患者出现痉挛，推测血液中乙酰胆碱升高是导致心外膜冠状动脉痉挛的原因。有学者[13]认为强烈应激使交感神经张力增加或多支血管同时痉挛引发血管收缩，进而引起微血管功能障碍，心肌灌注减少，认为短暂冠状动脉痉挛导致的心肌顿抑参与TTS的疾病发展。也有研究表明在TTS急性期静脉注射腺苷可暂时改善患者心肌灌注、室壁运动评分指数和左心室射血分数，提示微血管功能障碍在TTS的病理生理学过程起到关键作用[14]。

1.3内皮功能障碍和雌激素缺乏的作用 内皮功能障碍是一种以血管收缩和血管舒张因子之间的不平衡为特征的内皮病理状态。最近的数据显示内皮功能障碍在TTS患者中很常见，这可以解释心外膜和/或微血管冠状动脉痉挛的倾向，也可能是TTS发病机制之一。流行病学显示女性TTS发病率明显高于男性，绝经后女性在TTS总患者比例中高达88.85%[15]，因而认为雌激素缺乏可能在TTS的发病过程中发挥作用。在绝经期，交感神经驱动增加和内皮功能障碍都是雌激素水平降低的结果。在一项动物实验研究中，Ueyema等人[16]发现在应激后切除卵巢未补充雌激素的大鼠心脏射血分数明显下降，而予以雌激素替代治疗的大鼠左心室收缩力未见明显改变，已经证明压力诱导的左室心尖球形样变可以通过NE受体阻滞剂和雌激素预处理来预防。补充雌激素可减弱应激诱导的下丘脑-交感神经-肾上腺从中枢神经系统到靶器官的流出。此外，雌激素治疗提高了心脏保护物质的水平，例如心钠素与热休克蛋白70。这些数据表明，绝经后雌激素缺乏可能促进TTS的发生，特别是与情绪紧张有关的TTS，通过间接作用于神经系统或直接作用于心脏。此外，内皮功能的损害与传统危险因素的存在有关，并已被描述为各种系统性炎症性疾病的背景下，高心血管发病率和死亡率。从这些多重观察来看，内皮功能障碍可能是TTS发病过程中交感神经兴奋与心肌缺血之间的关键联系。

1.4左室流出道梗阻(LVOTO)学说 近年临床中发现多例术后脱水患者合并情绪应激时表现LVOTO，同时可出现类似TTS的心脏超声表现：有效心腔减小、左室流出道狭窄、左室流出道血流速度增加，引起心腔内的压力阶差，进而可以导致心尖部室壁瘤，予以补液治疗后心脏运动及功能可恢复正常[17-19]。LVOTO增加心尖左室壁应力和左室充盈压力，氧需求增加和冠状动脉灌注减少可以引起心尖心肌缺血，促使局部室壁运动异常和休克。Merli等[17]报道了4例TTS并发LVOTO的患者，在补液治疗左室壁运动恢复正常，无LVOT残余压力梯度后，做超声心动图时给予小剂量多巴酚丁胺，发现可以诱发LVOT压力梯度，再现一过性心尖段心肌壁运动异常，据此推测，心尖腔室壁应力的增加以及儿茶酚胺过量，导致了广泛的心内膜下缺血和TTS样左室壁异常；故提出LVOTO可能是TTS形成的一个重要机制。然而也有部分学者认为LVOTO不太可能是TTS的原因，因为大多数患者没有LVOTO。TTS的特征不仅使心尖部左室壁运动减低，而且基底左室壁运动过度，这种联合作用是导致TTS发生LVOTO的原因，认为LVOTO不是TTS恶化的先决条件，但确实发挥了一定的作用。尚不能明确LVOTO是典型TTS的“成因”还是“结果”。

2 TTS的诊断

TTS的诊断应与ACS进行鉴别，特别是当超声心动图和临床表现不符合ACS表现时，应该仔细回顾一下患者身体或情绪方面是否存在诱因。然而，TTS可以在没有任何刺激情绪或生理压力的情况下出现。如果患者符合梅奥诊所的所有四项标准，就符合TTS的诊断。如果室壁运动异常与冠状动脉阻塞无关，也应考虑TTS的可能。唯一的例外是同时患有冠状动脉阻塞性疾病和TTS的患者，根据国际Takotsubo注册信息显示这部分人群约占TTS患者总量的15.3%[20]。梅奥的四项诊断标准[21]：a短暂的局部左室壁功能障碍(运动障碍、运动减弱和运动能力下降),超出单一心外膜血管的供应范围；除个别罕见类型。b心电图新发ST段抬高或T波倒置，或肌钙蛋白升高；c血管造影证据显示没有斑块或冠状动脉阻塞；d无心肌炎或嗜铬细胞瘤。

3 TTS的综合治疗管理

对于轻症TTS的治疗，一般集中于情绪或身体压力的缓解。然而，在合并急性并发症如心力衰竭和休克的情况下，需要加强管理。除LVOTO外，心力衰竭和休克的处理与非TTS病例处理的措施相似。在合并LVOTO的情况下，应警惕容量衰竭及谨慎使用血管扩张药物。一般而言，TTS的治疗时间由3个月至1年不等。TTS的治疗根据是否合并并发症,治疗管理存在一定区别。这些并发症包括低血压、心源性休克、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞。

3.1TTS无并发症患者 在一项由Yeyehd等人[22]的研究显示，TTS的急性和出院后的药物管理方面，给予双重抗血小板治疗包括阿司匹林和氯吡格雷,抗凝治疗比如低分子量肝素或磺达肝癸钠,β受体阻滞剂,他汀类药物,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，同时辅助心理减压，有助于降低TTS住院死亡率和复发率。此外，Yeyehd等人认为TTS患者双重抗血小板治疗应在出院后停用。Dias等人[23]的一项回顾性研究表明，抗血小板治疗有助于降低TTS患者的主要不良心血管事件和并发症，无论采取单一抗血小板或双重抗血小板治疗。在Templin等人[20]的一项研究中，ACEI/ARB与TTS患者的一年随访生存率提高相关,无论是否合并心力衰竭。Regnante等人[24]的一项研究表明，使用ACEI可以预防心源性休克、心律失常和死亡等并发症。Santoro等人的Meta分析回顾了3年的随访数据，得出阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACEI/ARB不能减少TTS的复发[25]。

3.2TTS合并低血压和心源性休克 对于合并低血压或休克的TTS患者，应持续监测生命体征、精神状态、排尿量、肾功能和远程心电等临床参数。高达5%～10%的TTS患者可发生心源性休克[20]，与TTS患者发生心源性休克有关的因素包括生理诱因、低龄和左心室射血分数减低。合并休克使TTS患者死亡率急剧升高约10倍[26]。发生心源性休克的TTS患者应紧急行超声心动图检查，评价是否存在LVOTO，排除严重的二尖瓣返流。如果存在低血压而无明显肺淤血，无论是否合并LVOTO，可以谨慎的进行液体复苏。对于左室收缩功能障碍但没有LVOTO的患者，肌力性药物(如多巴胺或多巴酚丁胺)可以作为临时措施；然而在这些患者中，肌力性药物可导致轻度LVOTO。在中重度LVOTO中，加压/肌力性药物是禁忌证。持续性低血压或任何终末器官损害迹象的患者应密切监测肺动脉导管/楔压。中度至重度LVOTO合并心源性休克患者不应使用肌力性药物，因为它们会增加梗阻程度[27]。Ansari等的一项研究报道，TTS患者应避免使用肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、多巴胺等正性肌力药物，而儿茶酚胺过量可增加TTS[28]患者30天及长期死亡率。只有Marfella等[29]报道，在TTS患者12个月的随访中，通过a-肾上腺素能刺激可增加心脏交感神经兴奋并改善心脏功能。对于合并中度至重度LVOTO的治疗推荐类似于肥厚性心肌病的治疗，对这类患者的治疗包括在无肺充血的情况下进行液体复苏。β-受体阻滞剂的使用在缓解梗阻方面也发挥了重要作用。Santoro等的病例对照研究表明，入院时静脉给予艾司洛尔，然后每日给予比索洛尔可改善LVOTO压力梯度和梗阻[30]。在严重LVOTO的TTS中，在密切监测下应用α受体激动剂可通过增加后负荷起到帮助作用。有病例报告表明体外心肺支持是TTS合并心源性休克患者循环支持的一种救命的替代治疗方法。

3.3TTS合并心力衰竭 TTS患者的急性心力衰竭的处理方法与其他疾病引起的心力衰竭相同：吸氧、呼吸支持以及减轻前后负荷。在LVOTO病例中应避免使用降低前负荷和后负荷的药物。在没有LVOTO和心力衰竭的TTS患者中，可以联合使用利尿剂、ACEI或ARB[31]。在一项由Isogai等人[32]对2672名患者进行的观察研究中，β-受体阻滞剂不能降低由TTS引起心力衰竭的30天住院死亡率。而据Kumar等人[33]报道，β-受体阻滞剂的一个有益作用是心脏破裂的发生率较低。Singh等人[34]的一项荟萃分析得出结论，ACEI可以预防TTS的复发，而β-受体阻滞剂不能预防。梅奥诊所的一项研究未能显示ACEI和β受体阻滞剂对TTS患者的生存没有任何益处[35]。服药时间、推荐时间尚没有统一标准，但一般来说心衰药物治疗为4周，直到收缩功能改善。Abanador-Kamper等人[36]的观察性研究显示，在TTS治疗前两个月给予抗血栓及抗心衰治疗获益最大。

3.4TTS合并血栓栓塞 在国际Takotsubo注册[20]的1750名TTS患者中，有1.3%发现心室血栓。严重左室功能障碍的TTS患者应通过超声心动图评估左室血栓的风险。目前还没有明确的抗凝预防左室血栓的指南，但有报道显示TTS患者抗凝10天可以降低左室血栓的发生率。对于有严重左室功能障碍和/或左室血栓的患者，最好抗凝3个月，直到左室功能障碍好转，以预防全身栓塞[21,31]。De Gregorio[37]的系统回顾发现，对于有或没有血栓栓塞的TTS患者，早期抗凝是有益的。这也得到了Santoro等人[38]的支持，他们发现TTS患者早期给予肝素，后期华法林抗凝治疗3个月，可以预防左室血栓形成导致的中风。

综上所述，自1990年Sato等报道并命名了takotsubo心肌病以来，临床医师对这部分患者的重视程度也越来越高。对TTS的病因和发病机制进行了广泛的临床和基础研究，交感神经过度兴奋、儿茶酚胺毒性学说得到了更多证据的支持，但并不能用单一学说解释。人们一致认为TTS的特征使循环和心脏儿茶酚胺水平升高，但交感神经过度活跃是如何转化为典型的左室功能障碍仍不完全清楚。最近的证据支持这样的观点，即在TTS急性期，儿茶酚胺浓度增加可能导致直接心肌损伤和冠状动脉痉挛，主要在微血管水平，同时增加心脏负荷，导致急性供需状况紊乱，在左心室水平出现与功能对应的典型心尖膨出，这种心尖膨出由于心肌休克而持续存在，但大多数病例在相对较短的时间内功能完全恢复[39-41]。

目前为止，还没有无创的检测方法可以确诊TTS，鉴别TTS和ACS的主要诊断工具是心脏超声心动图、冠状动脉造影和左室造影。左室造影具有典型的特征，包括心尖球形样改变，接着是基底和心室中部收缩。大多数TTS患者由于临床症状、心电图表现甚至心肌酶学改变类似ACS，因而极易误诊。LVOTO的检测在临床上非常重要，因为正性肌力药物的使用可能通过增加LVOTO压力梯度而恶化血流动力学不稳定。尽管对TTS的治疗没有共识，对于TTS合并心源性休克的患者，治疗第一步是补液，紧急的心脏超声检查排除是否存在梗阻，如果发现存在LVOTO，不应给予正性肌力药物，如果已经开始，应及时停止。ACEI和β-受体阻滞剂对TTS患者是否存在益处有一定争议，但对于合并心力衰竭或LVOTO等并发症的治疗，多数研究认为早期应用能够获益更大。对于难治性心源性休克，应考虑使用机械支持，主动脉球囊反搏(IABP)认为是有益的，但应谨慎使用，因为IABP后负荷减少可能会进一步加重梗阻。对于合并严重左室功能障碍的TTS患者应预防性给予抗凝治疗。尽管TTS合并LVOTO患者有较高心源性休克的发生率，但如果他们得到充分的管理，对患者的预后是有利的。进一步积累经验，阐明其病理生理学，是建立TTS最佳治疗方法的必要条件。