右美托咪定减轻酒精戒断综合症引起的神经性损伤的研究进展

曾婷 刘岩

【摘要】酒精现已成为世界范围内普遍滥用的一种物质，长期酗酒的患者中有四分之一会发展为戒酒综合征（ Alcohol withdrawal syndrome，AWS）.大量的饮酒或戒酒期间可能会引起兴奋性神经损伤和神经元细胞死亡。现今大量文献报道，右美托咪定在神经保护方面起到一定的作用。本文就右美托咪定对于酒精戒断所引起神经损伤的影响做一综述。

【关键词】右美托咪定;酒精戒断;神经性损伤;神经保护

引言：酒精戒断综合征是由于患者大量饮酒，然后突然停止或者饮酒量不足所表现的症状，是诊断酒精戒断的要素之一。由于酒精滥用可以严重影响着患者的身心健康以及社会安定，已经成为严重的公共卫生问题。据报道长期大量饮酒或突然戒酒的患者，会出现神经组织损伤，还可能会出现许多并发症，甚至危及生命。右美托咪定是一种高选择性中枢 α2 受体激动剂，它可以降低由于 AWS 所引起的高肾上腺素状态，从而抑制心动过速和焦虑症，起到镇静作用，同时具有神经保护作用。在一些实验中证实右美托咪定可以减轻酒精戒断引起的神经性损伤作用。

1.长期饮酒和戒酒导致神经组织损伤机制

长期饮酒使酒精通过两种主要的神经递质途径来破坏中枢神经系统：抑制性神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）和与 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合的兴奋性神经递质谷氨酸。酒精作用于大脑中 GABA 的作用，并对 GABAA 受体具有突出的影响，从而抑制突触后 NMDA 受体的活性，GABAA 受体的活性增加，导致氯离子流入并通过超极化产生抑制作用。 同时，酒精还抑制谷氨酸对 NMDA 受体的兴奋作用，导致镇静和中枢神经系统抑制作用。在突然停止酒精后，由于这些受体的上调和由于 GABAA 受体的下调而导致的抑制活性降低，会导致 NMDA 通路过度活化而导致神经元过度活跃。 长期大量饮酒也会导致神经营养因子受影响及出现氧化应激等现象。具体包括以下几点：

1.1谷氨酸及相关的谷氨酸能化合物

在酒精戒断及神经可塑方面，谷氨酸都具有重要的意义。一方面，它可能是促进成瘾的根本原因，另一方面，在戒酒期间大脑中过量的谷氨酸可能引起兴奋性毒性和神经元细胞死亡。

1.2脑源性神经营养因子

据报道，脑源性神经营养因子（BDNF ）作为与神经元生存和发育相关的神经营养蛋白，它可以调节神经递质系统的活性.BDNF 基因位点与酒精有关.在海马中， 慢性酒精中毒时 BDNF 和 TrkB 的表达水平降低，而戒酒时则升高。相关研究发现青春期大鼠酒精处理后海马CA3区BDNF、trkB表达的相对不足可能是青春期饮酒致学习记忆力持续性下降的原因之一 。

1.3氧化应激

过度饮酒会导致各种显微病理学的改变包括：神经元胞体收缩、轴突损伤、神经胶质异常、树突棘损失和突触形成损伤。Redd等用酒精给健康大鼠使用60天。结果发现酒精可显著提高硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）和蛋白质羰基水平，降低突触体中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性和还原型谷胱甘肽的含量。

2. 右美托咪定对神经元的保护机制

右美托咪定（ DEX） 作为麻醉辅助药已广泛应用于临床麻醉和重症监护室，具有良好的镇静、 镇痛、阻滞交感神经作用以及安全性好，得到学者的广泛关注。近年来大量研究显示 DEX 具有神经保护作用的机制如下：

2.1右美托咪定降低谷氨酸兴奋性毒性

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，释放过多会导致兴奋性毒性。 DEX可以通过与大脑皮质神经末梢α2A肾上腺素受体相结合，激活谷氨酰胺酶活性，增强谷氨酸氧化代谢的能力，同时抑制电压门控性钙离子通道，进而抑制谷氨酸的释放。相关文献发现，α2肾上腺素受体的激活可以减少NMDA对神经传递的扰动，NMDA在体内和体外被选择性的a2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾废除，这一发现强烈支持 a2肾上腺素受体在神经病变中发展的作用。通过实验发现，可右美托咪定在神经保护方面起到很大作用。

2.2右美托咪定参与的氧化应激反应

在机体出现氧化应激后，海马神经元细胞的生存力显著降低。相关研究发现，缺氧会造成明显的神经毒性，包括组织结构的破坏和caspase-3 蛋白水平的上调，Bax /Bcl-2，NF-κB 和COX-2 的比例，而在缺氧前使用右美托咪定可恢复caspase-3，Bax /Bcl - 2 比值，NF -κB 和 COX- 2 水平，抑制了海马神经元的凋亡，这表明右美托咪定抑制 NF-κB /COX-2 途径激活起到了神经保护作用。

3.右美托咪定减轻酒精戒断引起的神经毒性

慢性酒精暴露导致 GABAA 受体下调和 NMDA 上调介导的耐受性以及身心依赖性受体来维持平衡。在突然停止酒精暴露后，由于这些受体的上调和由于 GABAA 受体的下调而导致的抑制活性降低，会导致 NMDA 通路过度活化而导致神经元过度活跃。 这些变化导致自主神经兴奋性的临床表现和在AWS 中看到的精神运动性躁动。在酒精戒断综合征中，NMDA 受体在中枢神经系统中是主要的作用靶点。酒精可能通过促进 NMDA 受体的磷酸化而对 NMDA 受体激活发挥抑制作用。酒精使用过程中许多表征改变，如耐受、依赖、戒断、渴求、复饮以及神经毒性反应等，均与NMDA 受体密切相关.酒精中毒会阻断 NMDA受体的活性，从而阻止学习和长期增强作用，这可能导致树突状树突化作用减弱，可能是由于 NAA 水平降低所致。 酒精戒斷期间由于谷氨酸的过度释放可以引起神经元损伤。同时BDNF 作为与神经元生存和发育相关的神经营养蛋白，可以调节神经递质系统的活性。与其他神经营养因子相比，BDNF 可能直接参与酒精依赖的发生和发病机。 据报道，BDNF 基因位点与饮酒有关，慢性酒精中毒时 BDNF表达水平降低。然而DEX 作为一种α2-肾上腺素能受体的选择性激动剂一方面可以减少NMDA 诱导的神经传递扰动，在应用NMDA后，CAI中突出前末端的谷氨酸释放减少。右美托咪定对切片的预处理促进了NMDA输注后fEPSP的恢复，表明α2-肾上腺素能受体的激活可以减少NMDA对神经传递的干扰.同时右美托咪定可以通过激活大 脑皮层的神经末梢α2肾上腺素受体、抑制电压门控性钙离子通道，从而抑制谷氨酸释放，来减轻兴奋性毒性。还有一些研究证明了，右美托咪定的神经保护机制是通过刺激了BDNF表达而发挥作用。相关文献发现，通过鞘内注射右美托咪定增强了 GABAA 受体的功能，激活了 GABAA 配体门控离子通道的受体，从而降低了 Cl- 通道开放的阈值，引起大量 Cl- 外流，产生突触前抑制作用说明右美托咪定在鞘内使用可以通过GABAA的途径来发挥镇痛作用，但是否发挥神经保护机制还待研究。

4.结语与展望

由于人们生活环境，生活条件及生活压力等多方面的原因，酗酒者不断的增多。酒精戒断综合征也逐渐增加。因此，我们熟悉掌握酒精戒断综合征的机制及治疗方法非常重要。酒精戒断综合征会出现一些临床现象：如自主神经活性增强（焦虑，心动过速） ，失眠，恶心或呕吐，短暂的幻视、幻嗅、幻听或错觉，精神障碍，焦虑，强直阵挛性惊厥的发作，甚至危及生命。右美托咪定作为一种高度选择性的 α2 肾上腺能受体激动剂，它可以通过不同信号通路产生镇静、镇痛、抑制交感神经活动，在保护神经元损伤等方面有很好的效果。右美托咪定还可以减少由于酒精戒断综合征引起的肾上腺病因，中枢作用的 α-激动剂，阻止了去甲肾上腺素的进一步释放，减少高血压和心动过速。还可以在鞘内注射右美托咪定来减轻因酒精戒断导致的神经性疼痛。因此右美托咪定在减轻酒精戒断综合征导致的神经损伤等方面有很好的前景。

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