达格列净对慢性射血分数降低性心力衰竭合并2型糖尿病患者心功能的影响

郝正阳，张彦周

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450052)

射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)是指可由多种病因引起、以左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低(<40%)为主要特点的心力衰竭(heart failure，HF)。由于心脏泵血功能减退，患者可有呼吸困难、乏力、水肿等临床表现，生活质量和寿命受到严重影响。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂是近年来研究较多的一种新型口服降糖药，其降糖机制主要是抑制近端肾小管上的SGLT2，使其对葡萄糖的重吸收减少。已有研究论证了其对HFrEF患者的有益作用[1-2]。本研究的目的为观察SGLT2抑制剂达格列净对慢性HFrEF合并2型糖尿病患者心功能的影响，以期为该药的临床应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾2020年1—6月于郑州大学第一附属医院诊断为慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的临床资料。纳入标准：(1)HFrEF病程>1 a，HFrEF的诊断参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]；(2)住院期间发现2型糖尿病且采用达格列净片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注册证号H20170120)和盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023370)或盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023370)单药控制血糖，2型糖尿病的诊断参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]。排除标准：(1)病历资料不完整；(2)服药依从性较差；(3)服用降糖药物前有低血压、肾功能异常、血钾水平异常、低血糖(具体定义见下文)。

1.2 观察指标采用电子病历系统记录入院时和治疗8周后两组患者的血压、心率(heart rate，HR)、纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、6分钟步行距离、LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、24小时室性异位搏动(室性期前收缩或/和室性心动过速)数量、空腹血糖、糖化血红蛋白。LVEF、LVEDD的测量采用超声心动图[5]，NT-proBNP的测定采用电化学发光法，24小时室性异位搏动的计数采用24小时动态心电图。采用电子病历系统记录8周治疗期间两组患者的不良事件，包括低血压[收缩压(systolic blood pressure，SBP)<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、肾功能异常(血肌酐或/和尿素氮升高)、血钾水平异常(高钾血症或低钾血症)、低血糖、再入院、死亡。

2 结果

2.1 研究对象的入选本研究共入选175例患者，其中采用达格列净和二甲双胍控制血糖者83例(设为A组)，采用二甲双胍单药控制血糖者92例(设为B组)，所有患者均于病情稳定后出院，治疗期间，A组有3例患者再入院，B组有12例患者再入院，余160例患者中无改变药物种类、失访等情况。见图1。

图1 研究对象的入选

2.2 两组患者基本资料的比较两组患者年龄、性别、体质量指数(body-mass index，BMI)、吸烟、饮酒、慢性HFrEF的病因、其他系统的疾病差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基本资料的比较

2.3 两组患者治疗慢性HFrEF的药物的比较两组患者服用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)/血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin-receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂、伊伐布雷定、螺内酯、呋塞米、地高辛的比率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 两组患者入院时和治疗8周后病情的比较经过治疗，两组患者血压、HR、NYHA心功能分级、LVEDD、NT-proBNP、空腹血糖、糖化血红蛋白均降低，24小时室性异位搏动均减少，6分钟步行距离均延长，LVEF均升高(P<0.05)，与B组相比，A组NYHA心功能分级、LVEDD、NT-proBNP更低，24小时室性异位搏动更少，6分钟步行距离更长，LVEF更高(P<0.05)，两组患者血压、HR、空腹血糖、糖化血红蛋白差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者入院时和治疗8周后病情的比较

表3(续)

2.5 两组患者在8周治疗期间不良事件的比较治疗期间，A组有3例患者再入院，B组有12例患者再入院(P<0.05)，两组患者低血压、肾功能异常、高钾血症、低钾血症、低血糖、死亡的比率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者在8周治疗期间不良事件的比较[n(%)]

3 讨论

HF是多种心脏疾病的终末阶段，也是威胁我国居民健康的主要疾病之一。根据LVEF，可将HF分为HFrEF、中间范围射血分数HF(LVEF位于40%～49%)、射血分数保留性HF(LVEF≥50%)3种亚型。HFrEF的治疗目标主要是改善临床症状、提高生活质量、降低再入院率和病死率。近年来，治疗HF的药物主要包括ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂[6-10]。

SGLT2在葡萄糖重吸收这一过程中发挥着重要的作用，2型糖尿病患者SGLT2表达增强常使其血糖处于较高水平。SGLT2抑制剂能够通过抑制SGLT2，使血糖显著降低[11]，由于其作用依赖于血糖和尿糖的浓度差，因此较少发生低血糖事件。研究发现，与安慰剂相比，不伴有糖尿病的HFrEF患者服用恩格列净可显著改善其左心室体积、质量、收缩功能和生活质量等[2]；2型糖尿病合并慢性肾脏病的患者(包括既往无心血管疾病者)服用卡格列净能够显著减少其肾衰竭和主要心血管事件[12]；慢性肾脏病伴或不伴2型糖尿病的患者服用达格列净能够降低其肾衰竭、心源性死亡或因HF住院的风险，延长其生存期，并独立于其伴随的心血管疾病[13]。目前认为，SGLT2抑制剂保护心血管的机制主要有：下调炎症因子表达，抑制心肌纤维化；渗透性利尿减轻心脏负荷；改善线粒体功能，提高心肌细胞对脂肪酸和葡萄糖的利用效率等。

两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白均降低，组间差异无统计学意义，该结果并未否定达格列净的降糖作用，因为与B组相比，A组服用的二甲双胍剂量更低[8周时A组每日(1.18±0.31)g，B组每日(1.41±0.35)g，P<0.05]，得益于定期复查、药物剂量调整、生活方式改善等，两组患者的血糖有了相似程度的改善。

NYHA心功能分级、6分钟步行距离、LVEF、LVEDD、NT-proBNP、24小时室性异位搏动数量是评估心功能的重要指标。不同于血糖，在心功能改善方面，A组较B组更为显著，即在血压、HR控制于相似水平的情况下，采用达格列净和二甲双胍控制血糖者较采用二甲双胍单药控制血糖者NYHA心功能分级、LVEDD、NT-proBNP更低，24小时室性异位搏动更少，6分钟步行距离更长，LVEF更高，提示在HFrEF常规治疗药物和二甲双胍的基础上加用达格列净能够使慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心血管获益更多。

不良事件方面，与二甲双胍单药控制血糖者相比，采用达格列净和二甲双胍控制血糖者再入院率更低，而低血压、肾功能异常、血钾水平异常、低血糖、死亡的比率，两组患者差异无统计学意义，提示达格列净能够降低慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的再入院率，而不增加低血压、肾功能异常、血钾水平异常、低血糖、死亡等不良事件的风险。

本研究的局限性包括：(1)回顾性研究，研究对象不是随机分配；(2)研究对象和指标较少，观察时间较短；(3)未记录两组患者药物的剂量调整情况。

综上，达格列净能够改善慢性HFrEF合并2型糖尿病患者的心功能，降低再入院率，而不增加不良事件的风险。