消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症效果及对血清bFGF、VEGF和性激素水平影响

王晶晶,滕晓艳

乳腺增生症是乳腺外科常见的非肿瘤性乳腺上皮增生疾病，以纤维结缔组织、腺泡上皮和导管上皮增生及乳腺组织结构紊乱为主要临床特征[1]。现该病发病率高达60%，且在逐年上升，可于青春期后任意年龄发病，临床上发病人群主要为中年妇女，表现为乳房胀痛或刺痛，可触及肿块、结节和伴有乳头溢液等[2-3]。乳腺增生症的发病机制为内分泌失调导致性激素分泌紊乱和乳腺组织敏感度升高。乳腺增生症复发率高，单纯西药治疗长期效果不佳，反复发作易形成乳腺肿块，增加癌变风险[4-5]。中药治疗乳腺增生症安全有效，且不良反应少。本研究探讨消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症效果及对血清碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和性激素水平影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月—2020年10月青岛市中医医院(青岛市海慈医院)收治的符合纳入及排除标准的乳腺增生症98例，按照治疗方法不同将其分为联合组(58例)和他莫昔芬组(40例)两组。联合组年龄(33.18±5.56)岁；体质量指数(21.34±2.05)kg/m2；病程(7.84±1.51)个月；发病部位：单侧25例，双侧33例；疾病分型：肿块型22例，条索型16例，小结节型12例，混合型8例。他莫昔芬组年龄(32.42±5.26)岁；体质量指数(22.13±2.68)kg/m2；病程(8.16±1.27)个月；发病部位：单侧18例，双侧22例；疾病分型：肿块型13例，条索型11例，小结节型8例，混合型8例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合乳腺增生症诊断标准[6]；②年龄≥18岁；③乳腺肿块未与周围组织发生粘连；④腋下淋巴结无增大。排除标准：①仅有乳房疼痛无乳腺肿块者；②治疗前1个月内服用避孕药者；③妊娠期和哺乳期女性；④对消乳散结胶囊或枸橼酸他莫昔芬片药物成分过敏者；⑤临床资料不全者。

1.3治疗方法 他莫昔芬组给予枸橼酸他莫昔芬片(福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字H33021583)每次10 mg，每日2次口服。联合组在他莫昔芬组治疗基础上给予消乳散结胶囊(山东步长神州制药有限公司，每粒0.4 g，国药准字Z20055636)每次3粒，每日3次口服。两组均连续治疗3个月，治疗期间保持心情舒畅，避免辛辣刺激食物，充分休息，并于治疗1、2和3个月时复查。

1.4观察指标 观察比较两组治疗后3个月临床效果，治疗前和治疗1、2、3个月时乳腺肿块直径和血管生成相关指标、性激素水平，以及治疗期间不良反应。①临床效果评估[7]：两组均于治疗后3个月由同一主任医师对临床效果进行评估，乳腺肿块消失，疼痛消失，停药1个月后未复发为痊愈；乳腺肿块直径减小>1/2，疼痛明显好转为显效；乳腺肿块直径减小≤1/2，疼痛减轻为有效；乳腺肿块直径未减小甚至增大，疼痛未减轻甚至加重为无效。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。②肿块直径：两组均于治疗前和治疗1、2、3个月时采用Aplio XG SSA-790A全数字彩色多普勒超声诊断系统(东芝医疗系统有限公司)测量乳腺肿块直径。③血管生成相关指标：两组均于治疗前和治疗1、2、3个月时抽取空腹肘静脉血8 ml，使用威海威高生物科技有限公司提供的试剂盒，采用化学发光法测定血清血管生成相关指标bFGF和VEGF。④性激素：两组均于治疗前和治疗1、2、3个月时抽取空腹肘静脉血8 ml，采用人性激素结合蛋白定量测定试剂盒(广州市达瑞抗体工程技术有限公司)测定血清性激素孕酮、雌二醇、黄体生成激素、卵泡刺激素和催乳素。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后3个月，联合组痊愈28例，显效21例，有效6例，无效3例，总有效率94.83%；他莫昔芬组痊愈8例，显效11例，有效12例，无效9例，总有效率77.50%。联合组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2乳腺肿块直径比较 两组组内治疗前和治疗1、2、3个月时乳腺肿块直径总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗3个月时，乳腺肿块直径两组均短于治疗前和治疗1、2个月时，且联合组短于他莫昔芬组(P<0.05)。见表1。

表1 采用不同方法治疗的乳腺增生症两组治疗前和治疗1、2、3个月时乳腺肿块直径比较

2.3血管生成相关指标比较 两组组内治疗前和治疗1、2、3个月时血清血管生成相关指标总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗3个月时，血清bFGF和VEGF两组低于治疗前和治疗1、2个月时，联合组低于他莫昔芬组(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的乳腺增生症两组治疗前和治疗1、2、3个月时血清血管生成相关指标比较

2.4性激素比较 两组组内治疗前和治疗1、2、3个月时血清性激素总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗3个月时，血清孕酮和卵泡刺激素两组高于治疗前和治疗1、2个月时，且联合组高于他莫昔芬组；血清雌二醇、黄体生成激素和催乳素两组低于治疗前和治疗1、2个月时，且联合组低于他莫昔芬组(P<0.05)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的乳腺增生症两组治疗前和治疗1、2、3个月时血清性激素比较

2.5不良反应比较 治疗期间，联合组出现月经量少2例，食欲不振、月经量多和白带增多各1例，总不良反应发生率为8.62%；他莫昔芬组出现恶心、呕吐和月经量少、月经量多各1例，总不良反应发生率为7.5%。两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

乳腺增生症发生与内分泌代谢异常密切相关。乳腺作为性激素靶器官，会随机体内分泌周期改变而发生变化，性激素分泌失衡易导致纤维组织与导管上皮细胞异常增生形成肿块[8-10]。他莫昔芬是临床上治疗乳腺增生症的一类抗雌激素药物，但单独使用易引起患者月经周期紊乱[11-12]。消乳散结胶囊是由柴胡、醋香附和白芍等14味中药制成的中成药，具有行气通络和消炎散结的作用，辅助治疗乳腺增生症效果良好。

本研究结果显示，治疗后3个月，联合组总有效率高于对照组;治疗3个月时，乳腺肿块直径联合组短于他莫昔芬组。提示消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症效果优于单独使用枸橼酸他莫昔芬片，有利于减小肿块和减轻疼痛。分析其原因为消乳散结胶囊中含有柴胡等，而柴胡中的皂苷具有镇痛作用。有实验表明皂苷对小鼠压尾刺激法引起的痛感有明显减轻作用[13]。柴胡中的皂苷还可通过激活垂体-肾上腺皮质系统作用于炎症过程，减少炎性介质释放，抑制结缔组织增生，促进微循环，解除微血管血流障碍，减轻血瘀，疏通脉络，消肿散结。本研究结果显示，治疗3个月时，血清bFGF和VEGF联合组低于他莫昔芬组。表明消乳散结胶囊可降低血清bFGF和VEGF。bFGF可促进调控细胞分化与血管再生，诱导内皮细胞趋向肿瘤组织发展，并形成管状结构；VEGF可刺激血管新生，促进肿瘤细胞生长，在肿瘤血管生成过程中起调节作用，在健康人体组织中表达极低。乳腺增生症患者乳腺组织内已存在血管增生，微循环障碍形成，其在药物作用下通过降低机体血清bFGF和VEGF水平，改善乳腺组织微循环，加快血流速度，减小肿块直径，消除血瘀堵而显疗效[14-15]。本研究结果显示，治疗3个月时，血清孕酮和卵泡刺激素联合组高于他莫昔芬组；血清雌二醇、黄体生成激素和催乳素联合组低于他莫昔芬组。说明消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症对性激素改善效果显著。考虑其原因可能为消乳散结胶囊对下丘脑-垂体-性腺轴有多水平调节功能，辅助机体内分泌调节，使雌激素代谢增加，促进分泌孕激素，加快血液循环，促使肿块消散与纤维组织吸收；同时使用枸橼酸他莫昔芬片，促进雌激素与孕激素平衡，选择性与雌激素竞争受体，降低过量雌激素对乳腺组织不良影响，抑制乳腺内纤维组织生成。本研究结果显示，治疗期间，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症安全性较好。

总之，消乳散结胶囊联合枸橼酸他莫昔芬片治疗乳腺增生症患者临床效果良好，可降低血清bFGF和VEGF水平，改善性激素水平，且安全性较好。