白发病发病机制及中医药治疗现状*

窦金金，瑞 雪，张喜武

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040）

白发病是指非正常衰老情况下的头发部分或全部变白，是困扰当代青、中年的重要疾病之一。流行病学显示，在正常衰老中，白种人、非裔美国人和亚洲人开始白发的年龄分别为（34.0±9.6）岁、（43.9±10.3）岁和（37.5±2.5）岁[1]。但现阶段白发的产生呈现出年轻化的趋势。据悉，白种人在20岁之前，亚洲人在25岁之前，非洲人在30岁之前，头发就会出现过早变白[2]。白发的出现不仅被认为是衰老、健康状况不佳的征兆，还会对其社会心理和社会经济产生极大影响。随着人们健康认知及养生保健意识的提升，白发病治疗已逐渐成为研究热点。目前对因治疗及染发作为应对白发病的主要方法，存在无法根治的弊端，并且染发剂还会诱发各种疾病，如接触性皮炎、白血病、骨质疏松症，甚至癌症等，危害人体健康[3]。因此，需要研制治疗白发病的针对性药物，探索新的治疗方式。中药治疗白发病历史悠久，经验颇丰，存在独特治疗优势。笔者现就白发病的发病机制进行总结，综述中药治疗白发病的作用及其作用机制的研究，为进一步研制乌发药物及中医药防治白发病的深入探究提供理论基础和科学依据。

1 发病机制

1.1 现代医学 独特的发色是由皮肤及毛囊黑素细胞产生的黑色素数量和类型变化的结果[4]。黑素细胞产生黑色素前体—阿皮黑素原（proopiomelanocortin，POMC）[5]。阿皮黑素原分泌生成α-黑素细胞刺激素（α-Melanocyte stimulating hormone，α-MSH）[6]。黑素细胞刺激素与刺鼠信号蛋白（agouti signaling protein，ASIP）分泌的黑色素1受体结合激活鸟苷酸结合蛋白（glutamine synthetase protein，Gs蛋白），随后依次活化腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），导致环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，最后激活小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）调控表达黑色素生成相关基因，黑素细胞得以分化、增殖及存活[7-8]。黑色素的形成是酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）、多巴异构酶（tyrosinase-related protein-2，TRP-2）及二羟基吲哚酸（2-Carboxy-5,6-Dihydroxyindole，DHICA）氧化酶等酶或单独或协同作用的成果[9]。其中TRP-2可维持黑色素中酚的成分，TRP-1可氧化5,6-二羟基吲哚羧；TYR作为黑色素生成的最关键一环，其表达程度和活性大小直接限定黑色素生成的数量和速度[10-12]。黑色素的形成过程见图1。

图1 黑色素形成过程

基于黑色素形成过程，白发病十分复杂的发病机制可总结为生长因子与干细胞环境失常，相关蛋白的异常表达，信号通路的功能障碍，氧化应激反应的作用受限等多项机制导致的黑素细胞数量的减少或消失，黑素细胞功能减弱，关键限速酶—酪氨酸酶的活性降低进而使毛干中色素消失。此外，维生素及微量元素的缺乏，家族遗传，以及某些系统疾病同样会引起病理性白发。

1.1.1 TGF-β及干细胞环境失常 研究发现，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的高表达为黑素细胞干细胞（melanocyte stem cell，McSCs）周期性再生中静息状态的维持提供了保证[13]。它可以抑制MITF的转录，进而抑制其下游靶基因，维持McSCs的不成熟状态；当McSCs中TGF-βⅡ受体表达受到抑制时，会引发McSCs异常增殖、分化，进而导致白发形成[13]。TGF-β还可与B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白共同维持McSCs的静息状态，避免干细胞凋亡，当敲除Bcl-2基因的小鼠注入抗TGF-β抗体后，白发停止产生，这说明TGF-β与Bcl-2的拮抗作用对维持McSCs的静息状态有着重要影响[13]。

龛细胞和特定的细胞外基质组成的干细胞龛，可以保证干细胞处于高增殖力状态[14]。干细胞微环境还可维持干细胞数量，避免McSCs过度分化[15]。17a1型胶原（collagenⅩⅦ，Col17a1）为干细胞的生长及自我更新提供条件，缺乏Col17a1将造成头发的变白及脱落，甚至还可导致毛囊萎缩[16]。中波紫外线（ultraviolet b，UVB）在一定程度上也可改变干细胞微环境，其结果是黑素细胞干细胞的过度分化，外在表现为白发的产生[17]。

1.1.2 相关蛋白的异常表达 蛋白质参与生命发展的各个阶段，由毛发黑色素形成过程可见多种蛋白参与其中。相关蛋白的异常表达将导致黑色素生成障碍，进而引发白发病。（见表1）

表1 参与黑色素生成的相关蛋白

1.1.3 信号通路的功能障碍 信号通路的功能障碍将阻断毛囊内黑色素的正常生成，进而引起白发病的产生。目前为止，cAMP依赖的信号通路、MAPKs信号通路及Wnt信号通路与黑色素的形成关系最为密切[36]。（见表2）

表2 参与黑色素生成的信号通路

此外，Notch信号通路与PI3K信号途径也在一定程度上影响黑色素的生成。Notch信号通路参与毛囊初始形态发生及后期毛发周期循环，对细胞的增殖和分化、干细胞的自我更新和分化方向的调控及其静息状态的维持起重要作用[40]。当敲除小鼠RBP-J基因后，小鼠被毛呈现灰白色，黑素细胞数目明显减少，表明Notch／RBP-J信号对黑素细胞干细胞的存活具有重要调控作用[40]。有研究发现，抑制PI3K信号途径后，MITF在丝氨酸298位会发生磷酸化，通过促使TYR基因的转录，上调黑色素生成[41]；当PI3K信号途径被激活，黑色素的生成会受到抑制[41-42]。

1.1.4 Bcl-2基因与氧化应激反应受限Bcl-2可通过调节毛发周期，促进黑素合成。在退行期Ⅱ期，McSCs持续表达Bcl-2，这说明McSCs在退行期及休止期能够存活是Bcl-2起保护作用的结果[43]。当小鼠被敲除Bcl-2基因后，其毛发检测中几乎不存在黑色素，且标志黑色素合成的二羟苯丙氨酸呈阳性，进一步证明Bcl-2基因的缺失将导致McSCs凋亡，影响整个黑素合成过程[44]。

研究发现，过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）水平的降低会增加人毛发黑素细胞中过氧化氢的积累，其增加会导致球黑素细胞功能失调和死亡[2]。与非有色头发相比，有色头发的过氧化氢酶活性表达增加，这表明氧化应激与毛发颜色复杂机理息息相关，但Bcl-2在保护McSCs对抗氧化应激损害的同时会被活性氧（ROS）破坏[45]。氧化应激随年龄的增长或外界刺激的增多而增加，此时Bcl-2的表达会被下调和降解，失去对McSCs的保护作用，McSCs稳态的破坏则伴随白发生成[44]。

1.1.5 维生素及矿物质缺失KAUR K等[2]发现维生素B12、生物素、叶酸、铜、锌等对于毛囊早期生长期的稳定、色素沉着有着重要的影响。马铭等[46]通过对收集到的过早白发病患者的临床病例的研究，总结发现血清生物素、维生素B12及叶酸水平与过早白发病有一定的关系。由此可见，维生素及矿物质的缺失与白发病关系密切，但影响的具体作用机制，以及如何利用这一机制逆转白发仍待研究。

1.1.6 其他 多项流行病学调查显示部分白发存在明显遗传倾向，主要表现为常染色体显性遗传[47]。多种系统性疾病如白化病、甲状腺功能减退等也表现为白发[48]。紫外线、吸烟、久坐不动的生活方式等外力作用同样会加快头发变白[45]，精神心理因素的影响如压力，也会导致过早白发的产生[49]。

1.2 中医 中医对白发病的认识历史悠久，在诊疗实践中逐渐形成了较为完善的病因病机理论、辨证分型及治则治法，建立了较为有效的诊疗体系。

从表一中可以看出，N镇党员队伍老龄化严重，50岁以下党员占全镇党员的36.7%。全国范围的党员，在2015、2015、2017年50岁以下党员占比都在总数50%以上。

1.2.1 肝肾不足《素问·六节藏象论篇》言：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发”。《素问·上古天真论篇》中记载，发始白至发坠齿稿，终至发鬓颁白，乃肝肾不足逐渐加重所致：“三阳脉衰于上，面皆焦，发始白”，“阳气肾阳衰竭于上，面焦，发鬓颁白”。《诸病源候论·毛发诸病候》指出：“肾气弱，则骨髓枯竭，故发变白也”。肾藏精，肝藏血，肝肾不足则精血乏源，发失濡养则见白发。

1.2.2 气血亏虚 《诸病源候论·毛发诸病候》论白发病之因，为气血不荣，气血虚，则肾气弱，肾气不足，则骨髓枯竭，发变白；足少阴之精血外养于发，血气盛则润黑，虚竭者则发黄。发为血余，而气血互根互用，气虚血弱则不能荣润于发，发失荣养则色白。

1.2.3 阴虚血热《儒门事亲·目疾头风出血最急说八》认为，年少而发早白，或白屑者，此乃血热太过。肝藏血，肝者，木也，血热而极，火多则水少，木反不荣，火至于顶，炎上之甚则耗伤阴血，故发早白也。《医碥》继承张从正“火多水少”之说，言明白发由来，乃阴虚阳亢之因。青壮年素体阴虚阳盛，易生火热，耗伤阴血，血虚则燥热生，毛发失于濡养而发白。

1.2.4 情志不遂《千金翼方》认为，发早白者，为忧愁所致，情志不遂，易损及心脾，心主血脉，脾主运化，气血化生无源，运化失常，或气滞血瘀，使发无所滋而白。烦劳内伤，思虑过度等情志不遂之状，损心脾则截断气血化生之源，运化失常，可见发无所滋而白。

中医学认为肝肾亏损，精血乏源，气血或虚或滞不能濡养，血热偏盛内煎阴血为白发病的病机，其中肾虚及气血不荣不通为该病的主要病因，治宜补肝益肾、养血补气、清热凉血、疏肝解郁、补养心脾、活血[50]。

2 治疗白发病的中药及复方

中医治疗白发病历史悠久，司富春等[51]通过对文献中纳入的证型、方剂、药物进行频数及聚类分析，总结得出治疗白发有效方剂为七宝美髯丹、十全大补丸、草还丹、六味地黄丸、人参养荣汤、归脾汤、越鞠丸、元精丹等；治疗白发常用药物为何首乌、当归、熟地黄、生地黄、黑芝麻、枸杞子、墨旱莲、菟丝子、女贞子、侧柏叶、茯苓、白芍、川芎、桑葚、甘草等。中药乌发的临床应用中，以补阴药和补血药为主，配伍活血化瘀药或清热药，其中使用频数较高的前5位是分别是当归、女贞子、墨旱莲、何首乌、菟丝子[52]。基于上述常用中药及复方进行检索，现将近15年来有关治疗白发病的中药研究总结如下。

2.1 治疗白发病的单味中药 从古至今治疗白发病的临床实践中，补虚类、活血类、清热类等中药可以通过补益气血、调补肝肾、清热凉血、调畅情志等方式达到良好的治疗效果。现代医学研究发现这些单味中药的主要效用部位或有效成分对治疗白发病确实疗效较好，如何首乌中的二苯乙烯，丹参的乙醇提取物，女贞子中的酪醇等。

2.1.1 何首乌 何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorumThunb.的干燥块根。生何首乌具有解毒、截疟、消痈、润肠、通便的功效。制何首乌味苦、甘涩，性微温，具有益精血、补肝肾、乌须发等功效，可通过刺激酪氨酸酶活性、促使黑素细胞繁殖和激活MITF等方式发挥治疗白发病的作用。二苯乙烯苷作为制何首乌的主要成分，可诱导MITF激活，同时提高作为MITF重要转录因子之一的CREB的磷酸化表达能力，间接诱导TYR基因表达；激活p38MAPK信号途径，刺激TYR和MITF二者的表达，最终通过增加黑色素合成量发挥抗白发作用[53-54]。吴琼[55]研究发现小鼠B16F1黑素瘤细胞可在何首乌水提液的干预后，黑素合成增加、TYR活性升高、黑素细胞增殖能力提升，这提示何首乌水提物的乌发作用主要与基因层面上的激活MITF及TYR家族的基因表达，进而增强细胞内TYR活性有关。冯光远等[56]围绕氧化应激和TYR的激活两方面展开研究，发现制何首乌水提物可激活酪氨酸酶mRNA的表达，同时二苯乙烯苷可通过保护细胞免受氧化反应损伤，认为这可能是制何首乌发挥乌发作用的要因。

2.1.2 黑芝麻 黑芝麻为脂麻科植物脂麻Sesamum indicumL.的干燥成熟种子。黑芝麻味甘，性平，具有补益肝肾精血、乌发、滑肠润燥的功效，可通过激活TYR、MITF和调控信号通路促使黑素生成实现治疗须发早白的目的。黑芝麻中主要含有芝麻素，芝麻素为乌发的主要物质基础，其抗白发的作用机制与提高TYR活性和增强其在转录及翻译水平的表达有关[53]。芝麻素还可通过调节p38MAPK信号通路，提升CREB磷酸化表达水平，以及持续激活MITF，刺激黑色素合成，发挥乌发功效[57]。此外，多项研究发现黑芝麻水提物可以增加黑色素合成量，进而发挥对抗白发的作用，其作用机制主要为激活TYR和增强MITF转录及翻译表达[58-60]。

2.1.3 女贞子 女贞子为木犀科植物女贞Ligustrum lucidumAit.的干燥成熟果实。女贞子味甘苦，性凉，具有补肝肾、乌须发、明目的功效，可通过增加TYR活性、加强黑素合成相关基因表达和黑素生成实现乌发作用。孙宇等[61]研究发现女贞子醇提物可促进体外培养的人头皮毛囊的生长，同时可促进黑素细胞c-kit受体蛋白和黑素细胞TYR mRNA的表达，黑色素的生成得以增加进而表现出乌发效果。李永伟等[62]发现女贞子提取物可提高细胞黑色素含量，促进TYR基因表达，发挥对抗白发作用。女贞子中的单体酪醇和齐墩果酸分别通过加强相关蛋白TRP-1的表达、提高TYR活性及影响黑素细胞的生物学活性而实现乌发作用[63-64]。

2.1.4 黄芩 黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。黄芩味苦，性寒，具有清热泻火、燥湿解毒等功效，可通过激活TYR活性而发挥乌发作用。黄芩的直接功效并未提示有乌发作用，但有研究发现，黄芩提取物可增强黑素形成能力，且呈浓度依赖性，提示黄芩提取物由提高TYR活性而间接表达乌发作用[65]。黄芩苷为黄芩的主要成分，罗增香等[66]用补骨脂素作为对照，发现黄芩苷可明显促进黑素细胞生长，从而可能使白发转黑，其机制则为TYR活性的激活。但也有研究发现，黄芩对细胞内TYR的活性呈抑制作用，当黄芩苷处于1 mg/mL的浓度时，细胞的增殖呈明显抑制作用，同时对TYR活性的抑制也同样显著[67]。

此外，另有研究表明侧柏叶[68-69]、补骨脂[70-71]、墨旱莲[72]、丹参[73]、茵陈[74]、薄荷[75-77]、桑葚[78]、当归[79]、熟地黄[80]、菟丝子[81-83]、赤芍[82]、骨碎补[81]、川芎[84]等中药的有效成分或提取物（液）对白发病有较好的疗效。（见表3）

表3 治疗白发病的中药及其作用机制

2.2 治疗白发病的中药复方 中药复方是中医诊疗的主要方式。胡嘉元等[85]综述了七宝美髯丹、人参养荣汤、八珍汤等经典生发乌发方剂的现代临床应用，提出中医经典方剂防治白发、脱发的优势在于系统辨证论治与现代医学的结合。经研究证实许多经典方剂具有治疗白发病的作用，如七宝美髯丹、六味地黄丸等。另外，部分中药现代自拟方、经方加减复方制剂也具有乌发作用。

2.2.1 七宝美髯丹 七宝美髯丹方源《积善堂方》，由赤何首乌、白何首乌、枸杞子、赤茯苓、白茯苓、牛膝、菟丝子、当归、补骨脂9味中药组成，功效为补肾益肝、乌发、壮骨，是治疗肝肾不足型白发病的经典方剂。七宝美髯丹可通过提升机体抗氧化能力及改变白发mtDNA异质性发挥乌发作用。张国欣等[86]应用随机对照法将临床上具有肾虚证候的150名老年患者纳入观察，经七宝美髯丹治疗后，患者血浆内过氧化脂质含量降低，红细胞内超氧化物歧化酶活性升高，血浆中雌二醇/睾酮比值降低。七宝美髯丹可降低自由基对机体损伤，提升人体抗氧化能力，调节机体内激素水平，具有延缓机体衰老能力，提示该机制为七宝美髯丹抗白发作用机制。另有研究发现七宝美髯丹还可通过减轻肝肾不足型老年白发mtDNA异质性来发挥乌发作用[87]。

2.2.2 二至丸 二至丸方源《医方集解》，由女贞子、墨旱莲组成，功效为滋阴、补肝肾，主治肝肾阴虚证，阴虚内热型白发病可用此方。二至丸可从氧化应激水平发挥乌发作用。有研究发现二至丸可通过对黑素细胞内TYR活性的正向调节发挥乌发作用[88]。王浩等[89]对二至丸抗衰老作用的研究，发现二至丸能有效清除氧自由基，增强人体清除氧自由基的能力，即二至丸具有较理想的抗氧化功能，以此可用于治疗白发病。单思等[90]应用网络药理学方法针对二至丸减缓衰老的分子网络、作用路径及靶点进行预测，并在蛋白水平对部分靶点进行实验验证，发现二至丸可能改善机体的炎症状态及假性缺氧微环境等，提示其抗白发作用可通过抗氧化机制实现。

2.2.3 六味地黄丸 六味地黄丸源自《小儿药证直诀》，由熟地黄、山药、山萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻6味中药组成，功效为滋补肝肾，主治肝肾阴虚证，可用于白发病之肝肾不足，阴虚偏盛证。六味地黄丸可通过促使黑素细胞增殖进而增加黑色素合成发挥抗白发作用。六味地黄丸在临床上既用于治疗色素脱失性疾病又被用于色素增加类疾病的治疗，体现出对色素代谢的双向调节。基于此，邓燕等[91]研究不同浓度六味地黄丸含药血清作用于黑色素代谢的机制，发现浓度与黑色素生成量呈负相关，推测六味地黄丸治疗白发病的作用机制可能为刺激黑色素细胞的黑色素生成[91]。另有研究表明六味地黄丸对酪氨酸酶活性的影响同样呈双向调节，低浓度促进而高浓度抑制，提示六味地黄丸乌发作用机制或为激活酪氨酸酶活性[92]。

除上述中药复方外，另有草还丹[93-94]、自拟白发乌发丸[95]、何桑2号[96]、六味地黄通络方[97]、旱地乌发生发液[98]等中药复方具有治疗白发病的临床效果，以及有乌发功效但相应机制有待研究的中药复方。（见表4）

表4 治疗白发病的中药复方及其功效和作用机制/临床疗效

3 总结与展望

白发病现阶段正呈现常见、高发趋势。目前，现代医学对白发病尚无针对性治疗药物[47]。依靠营养及染发方式应对白发病，不仅不能从根本上解决头发早白的问题，且要承担使用染料的风险，如发干损伤、过敏反应、诱发癌症等[2]。即使有学者在研究一些系统性疾病时发现某些抗炎药物、刺激黑色素形成的药物、维生素、堆积在组织中的氯法齐明及卡托普利具有使白发转黑的作用，但效果不稳定且作用机制尚不明确，同时以上药物也并非治疗白发病的专用药[99]。

具有白发病治疗作用的中药和复方所含有效成分复杂，可对应白发病复杂的病理机制，为今后从中药中研制具有针对性的乌发药物提供可能。即便功效相同的中药，其作用机制或靶点却不尽相同；作用机制或靶点相同的中药，其成分又各有差异。如制何首乌、女贞子、黑芝麻均有乌发功效，但其作用机制却不相同。中药复方中有效成分更加复杂，其治疗作用呈现多途径、多靶点的特点。如七宝美髯丹，既可改善氧化应激，又能从基因水平调控黑素生成，实现治疗白发病的作用。

近年来，中药在治疗白发病方面已有一定研究进展，许多中药及中药复方在临床使用及实验室研究方面均表现出较好的疗效。但中药乌发的研究仍有许多需要深入和延续的方面。首先，尽管有许多中药的乌发作用机制已被证实，但中药复方的研究在许多方面存在空白，且研究深度仍不足，研究范围局限，规范化的、国际认可的检测标准和评价指标不够丰富，具体有效成分分析不透彻，各成分对不同靶点的作用方式尚未可知。以上问题的解决将为从中药中研制或提取具有乌发针对性的药物，阐释中药逆转白发的科学内涵提供基础。其次，鉴于单味中药和中药复方均包含复杂的有效成分，其相互作用机制并不明晰，这将阻碍中药逆转白发的进一步研究和临床运用。未来应更加明确中药及其复方的活性成分（有效成分群），重视中药有效成分及各味药配伍后相互作用关系的探索。第三，要注重临床验证与药理实验的结合。临床—实验—临床，为中药研究的特点，药理实验以体内体外相结合的科研方式发挥现代药理学研究的优势，可较为全面地评价中药乌发的作用机制；回归临床观察前，动物模型及动物实验的选择还需与临床病例尽可能相似，以便对药物的作用机制、药动、药效展开细致研究和验证。

目前，白发病发病机制的研究相对完善，现代医学对于白发病产生机制的研究有助于从多角度理解白发的发生原理，从而提供科学的检验指标。相较尚无有效治疗白发病的化学药物而言，中药及其复方的治疗具有独特优势，拥有广阔的研究及应用前景。