多模态超声预测乳腺癌分子亚型研究进展

2021-11-23陈益豪贡雪灏徐晓红晋春春卢江浩

中国介入影像与治疗学 2021年11期

陈益豪，贡雪灏*，徐晓红，晋春春，卢江浩

(1.广东医科大学第一临床医学院，广东湛江 524023；2.深圳市第二人民医院超声科，广东深圳 518035；3.广东医科大学附属医院超声科，广东湛江 524001)

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，发病率逐年上升[1]。乳腺癌具有高度异质性[2]，通常按照其分子亚型分为Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)过表达型和三阴型(triple negative breast cancer, TNBC)4种[3]，其间生物学行为、组织形态、临床病理及预后等存在一定差异[2]。术前明确分子亚型对乳腺癌个体化治疗具有重要意义[4]。乳腺癌超声声像图特征与其分子生物学表现存在一定关系[4]，超声检查有助于鉴别分子亚型[5]。随着超声新技术的不断发展，多模态超声，即在常规超声基础上应用联合超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、超声弹性成像、三维超声等预测乳腺癌分子亚型的研究逐渐增多。本文就多模态超声诊断技术预测乳腺癌分子亚型研究进展进行综述。

1 常规超声预测乳腺癌分子亚型

不同分子亚型乳腺癌的生物学行为各异，而生物学行为可影响甚至决定其形态学特征，故二维声像图可加以区分。CDFI能实时显示肿块血流情况，反映其血供模式。有学者[6]认为可根据常规超声征象预测乳腺癌分子亚型。

Luminal A型多为形态不规则的低回声肿块，边缘毛刺征，伴后方声影，肿块周边呈高回声晕，CDFI可见少量血流信号[4,6]。TAMAKI等[7]指出，周边高回声晕与癌细胞浸润引起结缔组织增生反应有关，对预测Luminal A型乳腺癌有重要价值。ZHENG等[5]认为Luminal B型乳腺癌超声征象缺乏特异性，声像图中乳腺肿块不符合其他亚型的典型特征时，常可能为Luminal B型。HER2过表达型多为非肿块型低回声病灶，可见边缘毛刺征、钙化及后方回声增强，且富血供[6]。钙化多见于HER2过表达型[6]，与HER2基因扩增促进钙化有关[8]；富血供则是HER2基因能上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、促进血管生成的结果[9]。TNBC多为形态规则的低回声肿块，边缘光整，后方回声增强，可见少量血流[6,10]，与其细胞快速增殖、推挤式生长且结缔组织增生反应较轻有关[11]。WANG等[11]发现73.3% TNBC肿块出现后方回声增强，因其多呈合胞体生长模式，细胞层数更少、更利于超声波传播。

常规超声所示肿块边缘、后方回声特点、钙化、周边高回声晕及CDFI血流信号对预测乳腺癌分子亚型有一定价值，但无法评估肿块内部微血管特征、肿块硬度及整体结构；联合多模态超声能更全面地显示肿块特征，提高预测准确性。

2 CEUS预测乳腺癌分子亚型

CEUS为能显示肿瘤局部微灌注特征的纯血池显像技术，可在一定程度上弥补CDFI显示细小血管欠佳的局限性[12]，间接反映乳腺癌相关免疫组织化学分子表达[13]，为预测乳腺癌分子亚型提供更丰富的信息。

Luminal A、B型乳腺癌CEUS多表现为边界不清，增强范围大于二维超声，且周边呈放射状汇聚[14]，可能与肿瘤细胞营养主要来源于周围新生血管有关[15]，放射状汇聚表明Luminal A、B型呈低度侵袭性生长。HER2过表达型多表现为灌注缺损，周边有血流穿入(存在滋养血管)[16-17]；这是由于HER2基因扩增促进肿瘤细胞快速增殖，微血管生成速度落后于细胞生长速度形成乏氧微环境，造成缺血坏死[18]，而周边存在滋养血管与肿块周边VEGF表达水平高于内部有关[19]。朱桂新等[18,20]指出，CEUS所示TNBC多边界清晰，增强后范围无明显变化；其病理基础是TNBC生长较快，肿瘤内部细胞成分均匀一致，纤维成分较少，与周边组织形成较大的声阻抗差，故有明显边界[21]。

CEUS可通过增强后肿块边界、造影前后肿块范围、周边放射状汇聚、肿块内灌注缺损区等定性预测乳腺癌分子亚型。有学者[17.20]尝试以CEUS定量参数预测乳腺癌分子亚型，但受仪器调节和数据读取分析难以规范统一等因素的影响，所获结论差异较大，导致目前CEUS定量参数较少用于预测乳腺癌分子亚型。

3 超声弹性成像预测乳腺癌分子亚型

超声弹性成像包括应变弹性成像(strain elastography, SE)、声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)及剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)，可作为预测乳腺癌分子亚型的辅助手段[22]。SE存在对操作者技术要求高、重复性欠佳等缺点，而ARFI及SWE用于预测乳腺癌分子亚型受到较多关注。

ARFI通过声触诊组织成像(virtual touch tissue imaging, VTI)和声触诊组织量化(virtual touch tissue quantification, VTQ)直观呈现组织弹性特征，可弥补SE需要人为施加外力等不足。PU等[23]认为可将VTI评分>4、VTI边界不清及剪切波速度≥3.51 m/s作为预测TNBC的参考依据。吴芳等[24]观察VTQ所示不同分子亚型乳腺癌的弹性特征，发现Luminal A、B型以边缘优势型为主，HER2过表达型为中央优势型，TNBC则多为均匀型；各亚型肿块边缘带剪切波速度最大值由大到小依次为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型及TNBC。Luminal A、B型肿块边缘基质硬度高于肿块本身，即“硬环征”，具有一定预测价值。各亚型肿块中央区剪切波速度最大值差异无统计学意义，与中央区弹性易受肿块大小、坏死及钙化等因素干扰有关。乳腺癌弹性特征及剪切波速度最大值与其分子亚型有关，且肿块边缘带弹性特征的预测价值高于中央区。

SWE基于剪切波在病变内的传播速度定量评价其硬度，结合常规超声能提高定性诊断乳腺肿瘤的效能[25-26]。平均硬度值用于评价硬度可靠性高，重复性佳[26]。裴蓓等[27]报道，4种分子亚型乳腺癌中，HER2过表达型的平均硬度值最高，与其肿瘤内细胞外基质的胶原纤维呈蜂巢状排列有关[28]。既往文献[29]认为TNBC平均硬度值低于其他亚型，可能因肿块发生液化坏死范围大导致硬度降低；但KANG等[25]报道，TNBC平均硬度值高于非TN型，推测与其肿瘤细胞有丝分裂活跃、侵袭力强、纤维化程度高等因素相关。CHANG等[30]发现最大径>10 mm的TNBC平均硬度值较高，≤10 mm者则低于其他亚型。

综上，不同分子亚型乳腺癌的平均硬度值存在重叠，且不能除外肿块大小、病理类型等混杂因素的影响；对于弹性成像技术预测乳腺癌分子亚型的可靠性尚需多中心前瞻性研究加以验证。

4 三维超声预测乳腺癌分子亚型

自动乳腺全容积成像(automated breast volume scanner, ABVS)系统是可执行自动扫描、多平面重建及数字存储的三维超声成像系统。ABVS显示汇聚征与边缘毛刺征是Luminal A型的独立相关因素，无汇聚征及边缘非毛刺征则为Luminal B型的独立相关因素，而微钙化、形态规则分别是HER2过表达型、TNBC的独立相关因素。ABVS边缘毛刺征、微钙化及形态规则等与常规超声相似，其优势在于重建冠状面图像中出现汇聚征具有较高诊断价值[31]。ZHENG等[5]认为ABVS出现汇聚征是Luminal A型乳腺癌的独立预测因素，而缺乏汇聚征则是TNBC的预测因素之一。汇聚征易见于组织学低级别的Luminal A型乳腺癌，该型肿瘤细胞生长较缓慢，有足够时间引起周围组织结构扭曲。ABVS多平面和多切面视图可完整评估病灶，有无汇聚征对预测乳腺癌分子亚型均有提示作用，联合其他征象可提高预测乳腺癌分子亚型的可信度。

三维彩色能量成像(three-dimensional color power angiography, 3D-CPA)是三维灰阶超声与能量多普勒技术的结合，无角度依赖性，可灵敏探测微小低速血流、反映肿瘤内部及周边血流情况[33]。祁冰等[32]利用虚拟器官计算机辅助软件分析定量参数，观察3D-CPA预测乳腺癌分子亚型的价值，结果显示HER2过表达型的平均能量值、血管指数、血管血流指数均高于其他亚型，提示其血供丰富，而TNBC的三项血流容积参数均为最低，反映其乏血供特征。3D-CPA定量分析血流容积参数虽对预测分子亚型有一定提示作用，但不能实时显像，需要辅助软件手动描记进行后处理，且受探头大小限制，不能完全覆盖较大的肿瘤。