二联疗法用于幽门螺杆菌初次治疗的研究进展

孙寅力 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化内科(210006)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是人类最常见的慢性感染之一，目前全球仍有半数以上的人口感染Hp。Hp感染者均存在慢性活动性胃炎，Hp胃炎已被定义为一种感染性疾病[1]。同时Hp也与消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤、胃癌等疾病密切相关，根除Hp是预防和治疗这些疾病的主要措施。铋剂四联方案因其较高的根除率，目前已被各大国际共识/指南推荐为Hp感染的一线治疗方案[2-5]，但该方案也存在一些不足之处，如铋剂、四环素和呋喃唑酮在一些国家或地区难以获得；服药种类和数量多，不良反应发生率相对较高，部分患者尤其是老年人以及肝肾功能不全者难以耐受[6]，导致依从性下降；且多种抗菌药物的使用可能会导致未来抗菌药物耐药率增加。阿莫西林耐药率低或几乎不耐药，加强抑酸可显著提高其疗效。因此，强力酸分泌抑制剂[高剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)或钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers,P-CAB)]联合阿莫西林的二联疗法逐渐受到重视。然而目前二联疗法中的药物剂量和给药频率多样，无法形成共识。本文对各种不同二联疗法进行综述，旨在为确定最佳剂量、给药频率和疗程以及规范二联疗法提供依据。

一、PPI-阿莫西林二联疗法的前世今生

二联疗法最早于20世纪80年代末由Unge等[7]提出，组合方式主要为PPI+阿莫西林，并在Hp根除治疗中初见成效。但之后该方案逐渐为三联疗法所取代，主要原因是PPI总剂量过低，不能充分抑制胃酸分泌，不利于阿莫西林发挥杀菌作用，导致根除率较低。近十余年来，改良二联方案，即高剂量PPI联合阿莫西林又重新受到临床医师的关注。该方案已在Hp补救治疗中获得了较高的根除率[8-9]，且不良反应发生率与共识推荐的补救治疗方案相似，因此国外一些共识建议将其作为补救治疗的一种选择[2-4]。近年来国内外也有多项临床研究探讨了高剂量二联疗法能否成为主流Hp初次治疗方案，结果均表明其根除率和依从性与主流方案相当且不良反应更少，新近发表的数篇系统评价和meta分析亦得出一致结论[10-12]。2021年发表的一项网状meta分析综合比较了高剂量二联疗法、铋剂四联疗法、序贯疗法、伴同疗法和混合疗法用于Hp一线治疗的疗效，基于概率的排序结果显示高剂量二联疗法按意向治疗(ITT)和按方案(PP)分析根除率均居首位，同时不良事件最少，因此可成为亚洲人群根除Hp的最佳一线治疗方案[13]。

二、高剂量PPI联合阿莫西林二联疗法的作用机制

PPI的抑酸作用是二联疗法的基石，胃内pH值升高可使对酸敏感的阿莫西林更加稳定，生物利用度更高，并显著降低其最低抑菌浓度(MIC)，同时增加胃内阿莫西林药物浓度[14]，从而显著提高其疗效。抑酸强度不足、24 h胃内平均pH值介于3～6时，Hp发生球形变，对抗菌药物产生耐药[15]，导致根除率大幅降低。PPI类药物半衰期短，不同PPI的半衰期介于0.5～2.1 h之间，因此需多次给药才能维持有效抑酸强度，并在一定程度上克服细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性的影响。

与Hp对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率不断增高形成鲜明对比，其对阿莫西林的原发和继发耐药仍很罕见[16]。阿莫西林的杀菌效应主要取决于其血浆浓度超过MIC的持续时间，其吸收入血快，但在6～8 h后即被排出体外，tid或qid给药才能使血浆浓度超过MIC的时间最大化，从而发挥最佳杀菌作用[17-18]。

三、不同PPI、不同给药方式的PPI-阿莫西林二联疗法

目前使用的PPI主要分为第一代的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、第二代的艾司奥美拉唑、雷贝拉唑以及新一代的艾普拉唑。较之第一代PPI，第二代PPI起效更快，抑酸作用更强、更持久，目前研究证实含高剂量艾司奥美拉唑或雷贝拉唑的二联疗法更易获得令人满意的根除率。含艾普拉唑的二联疗法目前仅有一项韩国研究发表，但ITT和PP根除率分别仅为79.3%和82.1%[19]，未来仍需进一步探究。

1.艾司奥美拉唑联合阿莫西林：艾司奥美拉唑为第二代PPI，服用后主要在肝内经由CYP3A4代谢，小部分经由CYP2C19代谢，受CYP2C19基因多态性影响小，能维持良好的抑酸效果。目前各国开展了众多基于艾司奥美拉唑的二联方案的研究(表1)。

表1 艾司奥美拉唑联合阿莫西林二联疗法用于Hp初次治疗

①常规剂量+常规给药频率(bid)：艾司奥美拉唑用于根除Hp的常规剂量为20 mg[20]。田玲琳等[21]的研究比较了艾司奥美拉唑20 mg bid联合阿莫西林1 000 mg tid 14 d二联疗法与常规剂量阿莫西林四联疗法的疗效，结果显示两组根除率差异无统计学意义(PP:87.5%对92.2%,P>0.05)，二联疗法组不良反应更少、更轻。但该研究样本量有限，其结果仍需更大样本、更高质量的随机对照试验验证。

②常规剂量+高给药频率(>bid)：高采平等[22]的研究中，142例Hp感染初治患者随机接受艾司奥美拉唑20 mg qid联合阿莫西林750 mg qid或铋剂四联方案治疗14 d，两组根除率差异无统计学意义(PP:89.2%对93.9%,P>0.05)，但二联疗法组不良反应发生率显著较低(3.1%对15.2%,P<0.05)。Song等[23]纳入760例Hp感染初治患者的研究中试验组与对照组根除方案与上述相同，结果表明二联疗法较铋剂四联疗法可获得更高的根除率(PP:92.4%对87.8%,P=0.039)、更低的不良反应发生率(17.6%对25.5%,P=0.008)和更好的依从性(96.3%对92.3%,P=0.019)。影响依从性的一个重要因素是药物不良反应，另一个是治疗方案的复杂性。上述二联方案虽然用药频率高，但药物种类少、不良反应发生率相对较低，依从性可得到保证。陆军军医大学大坪医院兰春慧团队的研究[24]亦评估了高给药频率二联疗法在初治患者中的疗效，结果显示其疗效与含克拉霉素铋剂四联疗法相当(PP:91.1%对91.2%)，但更安全，成本更低。然而该研究中两组克拉霉素耐药率差异显著，二联组高达41.4%，铋剂四联组则仅为18.1%，导致研究结果可信度降低，也间接提示了药敏试验的重要性。该团队还对上述二联疗法进行了改良，但两种改良方案根除率均不理想(PP:81.3%和86.4%)[25]。以上发现表明，疗程14 d的艾司奥美拉唑20 mg qid联合阿莫西林750 mg qid的二联方案在国内可获得90%左右的根除率(PP分析)，疗效与铋剂四联方案相当，但具有不良反应发生率更低、依从性更好的优势，可作为一种可供选择的一线治疗方案。艾司奥美拉唑20 mg qid可强力抑制胃酸，且不受CYP2C19基因型影响[26]，为成功根除Hp提供了坚实的保障。

③高剂量+常规给药频率(bid)：我国Yu等[27]的研究将艾司奥美拉唑单次剂量提高至40 mg，bid给药，与阿莫西林1 000 mg tid联合可获得96.1%的根除率(PP分析)。由此可见，艾司奥美拉唑40 mg bid的给药方式在我国人群中同样可保证抑酸效果。然而目前对艾司奥美拉唑40 mg bid二联方案的研究有限，继续增加阿莫西林给药频率至qid能否进一步提高根除率仍需进一步探究。

④高剂量+高给药频率(tid)：我国台湾省一项研究进一步将艾司奥美拉唑给药频率增加至tid，仍维持高剂量40 mg，联合阿莫西林750 mg qid，根除率高(PP:95.7%)，不良反应少而轻微[11]。意大利一项关于高剂量二联疗法的研究[28]中艾司奥美拉唑亦采用40 mg tid，但疗程为10 d，根除率为87.5%。

2.雷贝拉唑联合阿莫西林：雷贝拉唑作为第二代PPI，极少通过CYP2C19代谢，受CYP2C19基因型影响小。雷贝拉唑的常规剂量为20 mg[20]，不同二联疗法相关临床研究中，雷贝拉唑的剂量和给药频率各不相同(表2)。

表2 雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法用于Hp初次治疗

①低剂量+高给药频率(>bid)：我国一项回顾性真实世界研究[29]中，198例接受14 d低剂量雷贝拉唑(10 mg tid)联合阿莫西林(1 000 mg tid)二联疗法治疗的老年(≥60岁)或合并多种基础疾病的患者纳入分析，结果显示根除率高(PP:94.7%)，不良反应轻微且为自限性。该结果表明雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法在不能耐受铋剂四联疗法的特殊患者中有很好的疗效和安全性，为临床决策提供了另一种选择。索宝军等[30]报道了一项由200例Hp感染初治患者参与的二联疗法临床研究，雷贝拉唑和阿莫西林用法分别为10 mg qid和500 mg qid，PP分析根除率也超过了90%，不良反应多为轻中度，依从性良好。

②常规剂量+常规给药频率(bid)：任玲等[6]开展的前瞻性、随机、开放临床试验比较了以雷贝拉唑为基础的二联疗法中低剂量(10 mg bid)与常规剂量(20 mg bid)雷贝拉唑方案的疗效差异，阿莫西林剂量均为1 000 mg tid，疗程14 d。结果显示低剂量组ITT和PP根除率均低于80%，这一根除率难以被接受，常规剂量组ITT和PP根除率均达到90%以上，提示抑酸是保证二联疗法根除成功的关键。目前针对此方案的临床研究尚少，其有效性有待进一步验证。

③常规剂量+高给药频率(>bid)：土耳其进行的一项非劣效性研究[31]表明，雷贝拉唑20 mg tid联合阿莫西林750 mg tid 14 d二联疗法与经典铋剂四联疗法相比根除率无明显差异，且均未达到90%。新进土耳其另一项研究[32]仍采用上述二联方案但将阿莫西林单次给药剂量由750 mg增至1 000 mg，PP根除率超过90%，且未观察到任何不良反应。我国台湾省一项纳入450例Hp感染初治患者的大规模、多中心临床研究[8]显示，雷贝拉唑20 mg qid联合阿莫西林750 mg qid 14 d二联疗法根除率(PP:96.6%)显著高于10 d序贯疗法和7 d克拉霉素三联疗法，三组间不良事件和依从性无明显差异，提示这一二联方案可作为经验性一线治疗方案。另一项台湾省研究[33]结果显示上述二联方案用于初治患者根除率与10 d铋剂四联疗法相当(PP:96.4%对92.8%,P>0.05)，且不良事件发生率更低(27%对61%,P<0.001)，依从性更好。马来西亚学者报道了雷贝拉唑20 mg qid联合阿莫西林1 000 mg qid治疗14 d的根除率略优于含克拉霉素14 d标准三联方案，但差异无统计学意义(PP:93.8%对91.0%,P=0.482)[34]。需注意的是，该研究中二联疗法组的腹泻发生率显著高于三联疗法组(8.2%对1.1%,P=0.019)，推测可能与阿莫西林总剂量高达4 g/d有关。该研究的另一重要提示为，尽管阿莫西林总剂量增加，但根除率与同一方案但阿莫西林单次剂量为750 mg的研究相比并未进一步提高，其原因可能是阿莫西林为时间依赖性而非浓度依赖性药物，延长阿莫西林药物浓度在其MIC值之上的时间比增加剂量更为重要[35]。在二联疗法中，阿莫西林剂量是否需增至4 g/d需进一步研究权衡利弊。

上述研究结果表明，雷贝拉唑20 mg与阿莫西林均为qid给药时疗效相对稳定，根除率达到90%以上，可作为理想的根除治疗方案。其获得高根除率的原因为雷贝拉唑qid给药可显著降低24 h胃内酸度，发挥强力抑酸作用[36]。雷贝拉唑低剂量方案的疗效尚需更多临床研究资料证实。此外，以上得出的较一致的结果均源自亚洲研究，其原因可能为亚洲人群CYP2C19基因型为快代谢型者的比例远低于白种人(30%～40%对70%)[37]，保证了雷贝拉唑在亚洲人群中的抑酸效果。雷贝拉唑qid的给药方式在欧美国家是否有效尚需研究验证。

四、含伏诺拉生新型二联疗法

P-CAB类的富马酸伏诺拉生是一种应用前景光明的抑酸药物，其通过与H+-K+-ATP酶可逆性结合[38]，竞争性阻滞K+与该酶结合这一全新机制发挥抑酸作用。与传统PPI相比，伏诺拉生具有以下几大优势：在酸环境中更稳定，首剂全效，可更快升高胃内pH值，半衰期更长，24 h抑酸作用稳定；与CYP2C19基因型无明确相关性[39-40]。目前含伏诺拉生三联方案(伏诺拉生+阿莫西林+克拉霉素)在日本已作为根除Hp的一线和二线方案[41]。同时日本学者也探索了伏诺拉生联合阿莫西林新型二联疗法是否同样有效(表3)。该方案的作用机制亦以强力抑酸为基础。一项多中心随机对照研究[42]评价了7 d伏诺拉生20 mg bid联合阿莫西林750 mg bid 二联疗法的疗效和安全性，结果显示其根除率和安全性均不劣于含伏诺拉生7 d三联疗法。日本学者还探究了伏诺拉生二联疗法在日本初中二年级学生(13～15岁)这一特殊人群中的有效性，结果同样显示该方案不劣于含伏诺拉生7 d三联疗法[43]。二联疗法减少了抗菌药物的使用，对肠道菌群组成的影响较小，对于年轻Hp感染者尤其有益。然而采用上述给药剂量和频率，根除率仅在85%左右，因此仍需进一步探索改良方案。如增加阿莫西林给药频率，或将7 d疗程延长至14 d，或在二联方案中添加益生菌，均有可能进一步提高根除率。日本另一项临床研究[44]将阿莫西林给药频率增至tid(500 mg)，结果显示7 d二联疗法根除率不劣于含伏诺拉生7 d三联疗法，两种方案的不良反应发生率无明显差异。上述三项研究均提示基于伏诺拉生的二联疗法有效性不劣于三联疗法，且无需第二种抗菌药物(克拉霉素)，可降低治疗成本，尤其适用于克拉霉素高耐药率地区。伏诺拉生2020年刚于我国上市，基于伏诺拉生的二联疗法在我国的研究尚属空白，需开展大量多中心研究确定其与阿莫西林联合的最佳剂量、给药频率和疗程。

表3 伏诺拉生联合阿莫西林二联疗法用于Hp初次治疗

五、总结与展望

本文对不同PPI、不同给药方式的二联疗法以及含伏诺拉生新型二联疗法进行归纳总结，发现高剂量二联疗法的Hp根除率与铋剂四联疗法相当，同时不良反应更低，依从性更好，且抗菌药物种类减少有利于延缓耐药率增加的趋势以及减少由肠道菌群改变引起的难以预测的疾病，有望成为Hp初次治疗的一线治疗方案，尤其是第二代PPI艾司奥美拉唑20 mg qid或雷贝拉唑20 mg qid联合阿莫西林750 mg qid、疗程14 d的高剂量二联方案在多项研究中获得了普遍较高的根除率。目前关于二联疗法的研究尚存在以下不足：大部分研究样本量较小且为单中心研究，降低了研究结果的可靠性；部分研究未进行CYP2C19基因型、Hp毒力基因、24 h胃内pH检测和药敏试验，亦未调查入组患者的一般情况，因此无法全面分析研究结果的影响因素。针对这些不足，未来需开展更多多中心、大样本、高质量的临床研究以确定最佳高剂量二联方案。二联疗法对胃肠道微生态的影响以及相应益生菌干预也是未来研究的趋势。随着伏诺拉生进入中国市场，含伏诺拉生新型二联疗法将是未来研究的热点。此外，尽管含阿莫西林二联疗法有着很好的应用前景，但是对于青霉素过敏者，该方案不再适用，需寻找其他耐药率低、不良反应小的替代药物。已有研究[45]报道，含头孢呋辛的铋剂四联方案在青霉素过敏者中可获得90.1%的根除率(PP分析)。目前尚无抑酸药物与头孢呋辛组成新型二联疗法用于根除Hp的研究报道，有待未来进一步探究。一个成功的经验性治疗方案应适用于所有人群，当不同给药方式均能获得超过90%的根除率时，需从中选择依从性更好、不良反应更少、成本更低的方案。因此，未来仍需对二联疗法作进一步完善。