幽门螺杆菌初治患者根除率的影响因素分析*

赵 喆 赵靖涛 梅 浩 胡 杰 苏娜贇 朱阳杰 张 意 杨 婧 兰春慧

陆军军医大学大坪医院消化内科(400042)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发生、发展密切相关，全球有近半数人口感染Hp[1-2]。国内外共识均提出Hp胃炎为感染性疾病，不论有无症状或并发症，均需要进行根除治疗[3-4]。但随着抗菌药物的广泛应用，Hp耐药率逐年增高，加之患者生活习惯、依从性等因素的影响，Hp根除率呈逐年下降的趋势[5]。本研究通过探讨影响Hp根除率的相关因素，旨在为提高Hp根除率并制定个体化诊疗方案提供一定的指导依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2016年12月—2019年4月本课题组两次随机对照试验入组的Hp感染患者[6-7]。纳入标准：①年龄18～70岁，性别不限；②初次治疗Hp感染者；③快速尿素酶试验、14C或13C-呼气试验均为阳性者；④内镜诊断为慢性胃炎伴或不伴有已愈合的消化性溃疡患者。排除标准：相关随访资料不全者。两项随机对照试验方案均由陆军军医大学大坪医院伦理委员会审批通过，入选者均取得知情同意。

二、研究方法

1.试验药物：艾司奥美拉唑肠溶片(阿斯利康制药有限公司)，阿莫西林胶囊[联邦制药厂有限公司(香港)]，枸橼酸铋钾颗粒(丽珠医药集团股份有限公司)，克拉霉素片(雅培制药有限公司)。

2.根除方案：方案A：14 d大剂量二联疗法，即艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案B：10 d大剂量二联疗法，即艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，4次/d；方案C：14 d二联疗法，即艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，3次/d；方案D：14 d含铋剂的四联疗法，即艾司奥美拉唑20 mg+铋剂220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d。

3.研究指标：记录患者基线资料以及相关诊疗资料，基线资料包括患者性别、年龄、身高、体质量、是否吸烟、饮酒、受教育程度、住房面积，家庭人口数、就餐方式、饮用水来源、近1年抗菌药物使用频率(按治疗前1年内服用频率分为未服用、偶尔服用≤5次和经常服用>5次)、胃癌家族史等；诊疗资料包括根除方案、胃镜检查结果、病理结果、患者耐药资料、CYP2C19基因多态性、患者依从性(依从性好指至少服用80%的受试药物)等。通过查询2017年12月—2020年10月陆军军医大学大坪医院消化内科门诊系统和Hp患者随访资料库等资料统计患者复发率。

三、统计学分析

结 果

一、基线资料

研究期间初步纳入440例Hp感染患者，其中12例因资料缺失而排除，最终共纳入428例患者，基线资料见表1。其中男性患者170例，女性患者258例；平均年龄为(45.28±11.66)岁；慢性非萎缩性胃炎(包括胆汁反流、糜烂)400例，慢性萎缩性胃炎28例，消化性溃疡43例。

二、Hp根除率

ITT分析的Hp总体根除率为86.4%(370/428)，因失访剔除3例患者、依从性差剔除4例患者(包括1例成功根除Hp的患者)后进行PP分析，根除率为87.6%(369/421)。四种方案的ITT分析根除率分别为90.8%(99/109)、79.8%(83/104)、82.7%(86/104)、91.9%(102/111)，PP分析根除率分别为90.8%(99/109)、81.2%(82/101)、85.1%(86/101)、92.7%(102/110)。

三、抗菌药物耐药对根除率的影响

428例患者中，124例因耐药资料缺失而排除。结果显示克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率分别达30.3%(92/304)、97.4%(296/304)、36.8%(112/304)，但均对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮敏感。克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星、甲硝唑+左氧氟沙星双重耐药率分别为29.9%(91/304)、16.4%(50/304)、35.9%(109/304)；克拉霉素+甲硝唑+左氧氟沙星三重耐药率达16.1%(49/304)。

克拉霉素敏感组与耐药组的根除率分别为89.2%、84.8%(OR=1.48，95% CI:0.72～3.01，P=0.29)。甲硝唑敏感组与耐药组根除率分别为100%、87.5%(OR=1.14，95% CI:1.10～1.19，P=0.60)。左氧氟沙星敏感组与耐药组根除率分别为89.1%和85.7%(OR=1.36，95% CI:0.68～2.72，P=0.39)，四联方案克拉霉素敏感组与耐药组Hp根除率分别为92.3%、90.0%(OR=0.13，95% CI:0.26～6.96，P=1.00)，组间差异均无统计学意义。对于克拉霉素耐药的受试者，四种方案的根除率差异无统计学意义(P=0.56)。

四、Hp复发情况

370例成功根除Hp感染的患者中，116例于治疗1年后复查呼气试验，其中5例Hp阳性，总复发率为4.3%。方案A、B、C和D的复发率分别为0(0/43)、14.8%(4/27)、0(0/11)、2.9%(1/35)。

五、影响Hp根除率的因素

单因素研究结果表明，性别、吸烟、居住面积、溃疡、萎缩、根除方案、依从性以及CYP2C19基因多态性可能是影响Hp根除率的因素(表2)。进一步多因素分析结果示，吸烟、依从性差以及CYP2C19基因多态性为影响Hp根除率的独立危险因素(表3)。

表2 Hp根除率影响因素的单因素分析

表3 影响Hp根除率危险因素的多因素分析

讨 论

吸烟作为宿主相关因素，会对Hp根除率产生影响。首先，吸烟会影响胃黏膜血流量，降低局部药物的代谢，影响根除率[8]。吸烟者胃泌素增多，刺激胃酸分泌，导致胃内pH值降低，影响抗菌药物效能[9]。吸烟还会降低CYP2C19基因活性，影响质子泵抑制剂(PPI)的代谢[10]。此外，吸烟与患者依从性相关，可作为依从性差的标志[11]。De Francesco等[12]的随机对照研究发现，在接受7 d三联疗法的患者中，吸烟组的Hp根除率较不吸烟组明显降低(62.0%对94.2%;P<0.01)；Perri等[13]的研究发现吸烟是影响7 d三联疗法根除率的危险因素；Treiber等[14]发现吸烟会降低四联疗法根除率。Matsuo等[15]的研究结果表明，与吸烟患者相比，治疗期间戒烟患者Hp根除率显著提高，与不吸烟患者根除率相当(根除率分别为42.9%、66.7%、65.7%)。本研究中，吸烟与不吸烟患者根除率分别为76.7%和88.9%(P=0.003)，进一步多因素分析显示吸烟是影响Hp根除率的危险因素。因此在对患者进行抗Hp治疗的同时，应强调戒烟的重要性。

续表2

依从性受药物不良反应、患者受教育程度等因素的影响，依从性差是Hp根除失败的重要原因之一。本研究结果显示依从性好和差的受试者的根除率分别为87.6%和14.3%(OR=0.023,95% CI:0.003～0.199,P<0.000 1)。医师通常通过教育、随访等方式可提高患者的依从性，Zhao等[16]对接受含铋剂的四联方案的Hp感染患者进行电话随访，结果显示接受电话随访者的PP根除率显著提高(78.7%对55.4%,P=0.003)。药物不良反应也会影响依从性。一项随机对照研究[17]分析了阿莫西林+甲硝唑+铋剂+PPI四联疗法和四环素+甲硝唑+铋剂+PPI四联疗法的药物不良反应对根除率的影响，四环素组不良反应发生率显著高于阿莫西林组(65.2%对43.4%，P=0.001)，而根除率显著降低(ITT分析：76.5%对92.9%，P=0.001；PP分析：83.8%对95.5%，P=0.005)。

胃内低pH环境会降低抗菌药物，尤其是阿莫西林、克拉霉素等pH依赖型抗菌药物的稳定性和生物利用率，从而影响Hp根除率。根除Hp的大部分PPI通过肝脏CYP2C19酶进行代谢，其基因多态性决定了酶活性的差异。CYP2C19基因根据代谢能力分为4种表型，即超快代谢型、快代谢型、中代谢型和慢代谢型[18]。中/慢代谢型的抑酸能力明显强于超快/快代谢型。本研究发现，中/慢代谢型的Hp根除率高于快/超快代谢型(89.5%对82.3%,OR=1.83,95% CI:1.04～3.19,P=0.034)。Lin等[19]的研究结果显示，对接受奥美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星三联疗法的Hp感染患者，快代谢型和中代谢型的根除率明显低于慢代谢型(60.7%、84.2%对100%，P=0.01)。Ormeci等[20]将156例快代谢型的初治者随机纳入雷贝拉唑20 mg bid三联组和泮托拉唑40 mg bid三联组，总体根除率为64.7%，进一步对初治治疗失败的25例患者进行补救治疗，雷贝拉唑和泮托拉唑剂量分别增至20 mg tid、40 mg tid，总体根除率达80%。说明治疗失败可能与抑酸不足有显著关系。

抗菌药物耐药是Hp根除治疗失败的主要原因之一。但本研究通过单因素分析发现克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的高耐药率未对Hp根除率产生影响，可能与本研究采用PPI+阿莫西林的二联方案有关。在含克拉霉素的四联方案中，铋剂在一定程度上克服了克拉霉素的耐药性。Long等[21]的研究结果表明铋剂可将克拉霉素三联疗法的总体根除率提高21%～26%。故在临床中选用铋剂和敏感的抗菌药物可提高Hp根除率。

不同经济水平国家和地区的Hp根除后的复发率存在差异，发达国家和地区为3.4%(95% CI:3.1%～3.7%)，发展中国家为8.7%(95% CI:8.8%～9.6%)[22-23]。一项回顾性研究[24]结果显示，1 091例Hp感染患者根除1年后的复发率为11.5%(95% CI:9.6%～13.5%)。一项韩国研究[25]对2 691例Hp初治成功患者和573例复治成功患者进行1年和2年随访，结果发现初治患者1年、2年复发率分别为9.3%、2.0%，补救治疗成功患者1年和2年复发率为4.5%和2.9%。Xie等[26]的研究发现，Hp根除后年复发率总体较低，年复发率为1.5%/人年(95% CI:1.2～1.8)。不同地区之间复发率差异有统计学意义，西部地区Hp根除1年后复发率高于其他地区(P<0.001)。本研究通过对116例初治成功者1年后行呼气检测，结果显示复发率为4.3%。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究的数据虽然来源于课题组既往随机对照试验，但仍是一项回顾性研究，受试者完成试验后未进行后续的规律随访，这会影响1年后复发率等相关数据的统计；其次，本研究样本量较小。因此，为进一步探究Hp根除率的相关影响因素，还需进行严格控制变量的大样本的随机对照试验。

综上所述，本研究结果表明，吸烟、依从性差、CYP2C19基因为超快/快代谢型是影响Hp根除率的独立危险因素。在今后的临床实践中，应加强对患者的治疗前教育、督促患者戒烟，提高治疗期间随访质量、选用受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI和耐药率低的抗菌药物等。