贝伐珠单抗联合FOLFOX 化疗方案治疗转移性结肠癌的疗效及对免疫功能和生活质量的影响

谢甲贝，杨帆，付琳，韩双印，李修岭，李健，张昊

河南省人民医院/郑州大学人民医院消化内科，河南 郑州 450003

结肠癌是中国最常见的恶性肿瘤之一。流行病学调查显示，结直肠癌的病死率在中国恶性肿瘤中居第五位。部分结肠癌患者确诊时已出现转移，采用多药联合化疗结合靶向治疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗方案。奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）化疗方案可有效改善转移性结肠癌患者血清肿瘤标志物水平，提高患者的临床疗效和无进展生存期。靶向药物联合化疗药物治疗复发转移的晚期结肠癌患者，可提高临床疗效，改善晚期患者的生存率和生活质量，受到越来越多的关注。贝伐珠单抗是血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂，干扰肿瘤细胞的供血血管，抑制肿瘤在体内继续生长与扩散，从而发挥抗肿瘤作用。本研究旨在分析贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗转移性结肠癌患者的疗效及对免疫功能和生活质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年6月至2019年7月河南省人民医院/郑州大学人民医院收治的转移性结肠癌患者的病历资料。纳入标准：①经过影像学检查、结肠镜检查、组织病理学检查确诊为结肠癌并伴有远处转移；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；③病历资料完整。排除标准：①进行其他抗肿瘤治疗；②存在化疗禁忌证；③严重的内科疾病、心脑血管疾病。根据纳入和排除标准，共纳入78例转移性结肠癌患者，其中男47例，女31例；年龄48～73岁，平均（60.23±4.71）岁；腺癌61例，黏液腺癌17例。根据治疗方式的不同将78例转移性结肠癌患者分为对照组（

n

=35，FOLFOX化疗方案）和观察组（

n

=43，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案）。对照组中，男22例，女13例；年龄53～73岁，平均（59.25±4.51）岁；腺癌27例，黏液腺癌8例。观察组中，男25例，女18例；年龄48～72岁，平均（60.85±4.57）岁；腺癌34例，黏液腺癌9例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组：第1天，奥沙利铂85 mg/m静脉滴注2 h；第1～2天，亚叶酸钙200 mg/m静脉滴注2 h；第1～2天，5-氟尿嘧啶400 mg/m静脉推注；第1～2天，5-氟尿嘧啶600 mg/m微量泵泵入46 h。观察组：在对照组的基础上联用贝伐珠单抗，化疗当天使用贝伐珠单抗7.5 mg/kg加入0.9%氯化钠溶液500 ml中持续静脉滴注。两组患者均以2周为1个周期，治疗期间均常规给予升白细胞、止吐药物，4～6个化疗周期结束后7天进行影像学检查，评估治疗效果。

1.3 观察指标

①依据实体瘤治疗疗效评价标准评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②治疗前后采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQC30）中文量表评估患者的生活质量，包括5个功能领域（躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能）、3个症状领域（疲劳、疼痛、恶心呕吐）和1个总体健康状况子量表，Cronbach’s α系数为0.988。功能领域和总体健康状况得分越高，证明患者的功能状况和生活质量越好；症状领域得分越高表明症状或问题越多（生活质量越差）。③治疗前后采集两组患者空腹静脉血5 ml，3500 r/min离心15 min，采用全自动流式细胞仪检测血清T细胞亚群中CD3、CD4和CD8水平。④记录患者治疗期间的不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者ORR、DCR分别为44.19%（19/43）、76.74%（33/43），均高于对照组的22.86%（8/35）、51.43%（18/35），差异均有统计学意义（

χ

=3.878、5.464，

P

＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 免疫指标水平的比较

治疗前，两组患者 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，观察组患者CD3、CD4、CD4/CD8水平均明显高于对照组，CD8水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫指标水平的比较

2.3 EORTC QLQ-C30评分的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，观察组患者功能领域各项评分及总体健康状况评分均高于对照组，症状领域评分均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30评分的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者各不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

FOLFOX方案为晚期结肠癌临床治疗的常用化疗方案，其中奥沙利铂是第三代铂类药物，破坏DNA复制，造成肿瘤细胞凋亡；5-氟尿嘧啶是经典的抗肿瘤药物，亚叶酸钙属于氟尿嘧啶的生化调节剂，增强5-氟尿嘧啶的抗癌活性，使DNA合成的抑制效果更显著，三者联合应用可有效抑制肿瘤病灶的生长，提高了整体化疗效果，延长患者的生存时间。但化疗存在选择性不强的缺陷，随着化疗的进程，临床疗效变差，其带来的不良反应使很多患者难以承受从而中断治疗，如何增强化疗疗效并减轻不良反应成为临床医师关注的热点。

针对特定肿瘤分子标志物及信号通路的靶向药物在结肠癌治疗中显现出更好的疗效及更轻微的不良反应。本研究探讨贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案在转移性结肠癌患者中的临床应用。

本研究结果显示，观察组患者ORR、DCR均高于对照组，与吕平的研究结果一致，表明在FOLFOX方案的基础上联合贝伐珠单抗治疗可以降低血管通透性，促进化疗药物有效释放进入肿瘤细胞，杀伤作用更显著，提高转移性结肠癌的临床疗效。其原因在于新生血管的形成贯穿于肿瘤的发生、发展、侵袭、转移的全过程，重组的血管内皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗属典型的抗血管生成药物，可特异性结合VEGF并抑制其生物活性，抑制新的肿瘤血管形成，促进已形成的肿瘤血管消退，最终阻断肿瘤组织的营养供应，限制肿瘤的继续生长，减缓或阻止肿瘤生长及侵袭。

恶性肿瘤的发生发展和转移均与患者免疫功能有关，宿主抗肿瘤反应以T淋巴细胞介导的细胞免疫反应为主，因此通过检测T淋巴细胞亚群水平的变化也是评估临床疗效和预后的重要指标。CD3和CD4能够增强机体抗肿瘤免疫反应，CD8可反映细胞免疫损伤，CD4/CD8主要反映肿瘤细胞杀伤活性。晚期结肠癌患者病程长，机体多处于免疫抑制状态，放化疗等综合治疗难免会极大损害机体的免疫功能。本研究中，治疗后观察组患者 CD3、CD4、CD4/CD8水平均高于对照组，CD8水平低于对照组，表明与单纯FOLFOX化疗方案相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案对指标调节效果更佳，贝伐珠单抗能够减轻化疗对抗肿瘤免疫应答的抑制作用。越来越多的临床研究证实，在晚期结肠癌治疗中应用贝伐珠单抗可起到免疫保护的作用。

恶性肿瘤患者治疗后生活质量的改善程度成为评价治疗效果和生存期的重要指标。本研究中，观察组患者功能领域评分均高于对照组，症状领域评分均低于对照组，两组患者不良反应发生情况无差异，提示贝伐珠单抗可通过抑制肿瘤细胞生长，缓解肿瘤患者的病情，有效控制肿瘤进展，进而改善患者生活质量，而且不增加不良反应。刘莹等研究显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌患者具有良好的疗效，并减少化疗的不良反应，提高患者生活质量。韩建雄等研究显示，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗转移性结直肠癌，不良反应主要为轻中度，患者可耐受。

综上所述，与单纯FOLFOX化疗相比，贝伐珠单抗联合FOLFOX化疗方案治疗转移性结肠癌患者近期疗效确切，改善患者的免疫系统功能，提高患者生活质量，不增加不良反应，有重要临床参考价值。