天麻钩藤饮加减治疗阿立哌唑所致锥体外系不良反应的临床研究*

琚明亮，陆 颖，赵 静，龙 彬，朱丽萍

（上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 201108）

精神分裂症是一种病因未明的慢性重性精神疾病。精神分裂症的治疗以非典型抗精神病药物治疗为主。阿立哌唑是临床常用的非典型抗精神病药物之一，为5-羟色胺（5-HT）和多巴胺系统的稳定剂，除具有抗精神病作用外，还可以下调抗精神病药物导致的机体糖脂代谢紊乱，目前广泛应用于精神分裂症患者的治疗中。研究发现，在接受阿立哌唑治疗的患者中，抗精神病药物所致锥体外系不良反应（extrapyramidal side effects，EPS）的发生率为30.3%[1]。抗精神病药物常见的不良反应包括急性EPS（急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森病）和迟发性运动障碍[2]。近期另一项研究显示，抗精神病药物引起的帕金森病症状和迟发性运动障碍的总患病率分别为13.2%和8.3%[3]。EPS会干扰患者社会功能、降低患者生活质量，导致患者放弃药物治疗，致使患者疾病复发和再次住院。在精神科临床，当患者在使用抗精神病药物后出现急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森病等症状后，通常给予胆碱能受体阻滞剂苯海索对抗治疗以缓解不良反应，但当患者出现迟发性运动障碍时，使用苯海索片可能会加重症状。另外，苯海索片因具有口干、视物模糊、尿潴留、便秘、加重认知损害等副作用而限制了其临床应用。因此，国内外学者都在努力探索缓解抗精神病药物所致锥体外系不良反应的有效解决方案[4]。

中医药是中华民族的宝贵财富，中西医结合治疗精神疾病和缓解抗精神病药物的副反应是目前研究的热点。研究显示，中药制剂在减轻抗精神病药物不良反应方面，具有良好的效果。其中，天麻钩藤饮在治疗帕金森病等各类震颤中效果明显[5-6]，抗精神病药物所致的锥体外系不良反应可以参照“颤证”辨证论治。本研究以服用阿立哌唑后出现锥体外系反应的精神分裂症患者为研究对象，探讨天麻钩藤饮加减对阿立哌唑引起的锥体外系不良反应的影响及对血清阿立哌唑浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 西医诊断符合国际疾病分类（international classification of diseases,ICD-10）精神分裂症诊断标准[7]，存在阿立哌唑导致的锥体外系不良反应，以药源性帕金森综合征、静坐不能、急性肌张力障碍等为主要表现；中医诊断符合《中医内科学》中癫狂及颤证风阳内动型诊断标准。

1.2 纳入标准（1）符合西医诊断标准及中医诊断标准；（2）目前正在服用阿立哌唑口崩片（康弘药业，批号：170114），治疗剂量为10～30 mg/d；（3）年龄18～60岁；（4）无合并使用其他抗精神病药物；（5）锥体外系反应量表（RSESE）评分>3分；（6）监护人签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）严重的躯体疾病、脑器质性疾病、颅脑外伤等；（2）帕金森病、肝豆状核变性及其他引起不自主运动的疾病；（3）无精神活性物质滥用；（4）妊娠期及哺乳期妇女。

1.4 研究对象 本研究通过上海市精神卫生中心伦理委员会审查，所有入组病例均由1名监护人签署知情同意书。于2017年1—6月在上海市精神卫生中心住院部招募接受阿立哌唑治疗的精神分裂症患者71例，按随机数字表法随机分为治疗组35例和对照组36例。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 服用天麻钩藤饮加减合并苯海索安慰剂。天麻钩藤饮加减：天麻9 g，钩藤（后下）12 g，生石决明（先煎）12 g，山栀子9 g，川牛膝12 g，杜仲9 g，桑寄生9 g，益母草9 g，黄芩9 g，丹参25 g，水蛭10 g，首乌藤15 g。煎制方法：将中药凉水浸泡2 h，第一遍武火煎开，文火煎30 min。第二遍武火煎开后文火煎20 min；两遍药液混合后浓缩成300 mL，150 mL/次，口服，2次/d。苯海索安慰剂（常州康普药业有限公司）与盐酸苯海索片包装、颜色、形状及气味基本保持一致，质量标准由专人监督，1片/次，口服，2次/d。

1.5.2 对照组 服用天麻钩藤饮安慰剂合并盐酸苯海索片。天麻钩藤饮安慰剂由天麻钩藤饮加减原有效成分1/10浓度组成，与天麻钩藤饮加减包装、颜色、形状及气味基本保持一致，无治疗作用，150 mL/次，口服，2次/d。盐酸苯海索片（常州康普药业有限公司，产品编号：014200853402，规格：2 mg/片），1片/次，口服，2次/d。

两组均以4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.6 观察指标

钾肥对青稞生育期的影响较小，本试验各处理的生育期在110～111 d。但施用钾肥后，基本苗、有效穗数、穗长、穗粒数、穗粒重、千粒重均优于对照，说明施用钾肥能够促进青稞良好生长。在不同生育阶段，各处理的茎秆弹性强度变化不一致，综合不同生育期的茎秆弹性强度，发现A4处理茎秆弹性强度最大，为2.19 N，其次为A5处理，对照处理的茎秆弹性强度最小。在产量上，不同处理之间也有差别，但施用钾肥的处理产量均高于对照，其中以A5处理产量最高，A4处理次之。综合产量结果、性状及茎秆弹性强度直观分析，以A4和A5处理最优，因此该施肥条件可作为最佳施肥量进行参考。

1.6.1 阴性与阳性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）PANSS有33个条目，主要评估患者阳性症状（7项）、阴性症状（7项）、一般精神病理（16项）、攻击危险性（3项），广泛应用于不同类型精神分裂症症状严重程度的评估。评分越高，症状越重。

1.6.2 锥体外系不良反应量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）RSESE用于评定抗精神病药物治疗副反应，包括步态、落臂、摇肩、肘强直、腿的摆动、头颈部运动、眉间轻敲、震颤、流涎等10个项目，按症状无、轻度、中度、重度、极重度标记为0、1、2、3、4级[8]。

1.6.3 不自主运动量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）AIMS是由美国国立精神卫生研究所设计的一个评定异常不自主运动的量表，主要用于评估迟发性运动障碍。该量表包括表情肌、唇及口周、颌、舌、上肢、下肢、肩颈髋7个项目，每个项目最低0分、最高4分。评估患者的表情肌及四肢肌的异常不自主运动情况，评分越高，患者的病情越严重[9]。

1.6.4 副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[10]TESS是美国NIMH编制的DOTES（剂量及副反应量表）的一部分,由TESS、TWIS（treatment write-in scale）两个部分组成。调查员需要对列出的33项症状和未列出的其他症状的严重程度（无，可疑或极轻、轻度、中度、重度）、处理方式（无、加强观察、予拮抗药、减少剂量并予拮抗药、暂停治疗、中止治疗）进行评估，并根据患者的整体情况，评估患者的副反应的严重程度和由此引发的痛苦。

1.6.5 血清阿立哌唑浓度 所有入组患者分别于入组当天、治疗第4周末、治疗第8周末隔日清晨抽取空腹静脉血，运用反相高效液相色谱法检测阿立哌唑的血药浓度。此种检测方法具有检测结果准确、操作方法简单、灵敏性高、反应快速等优点[11]。

1.7 统计学方法 由专人将原始数据录入电脑系统，并由另一位科研人员进行核对。采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以“均数±标准差”（±s）进行描述，计量资料的组间比较采用独立样本t检验或非参数检验（Mann-Whitney秩和检验），重复测量数据在各时间点之间的关系满足H－F条件（球形检验），组内进行单因素重复测量方差分析；采用两因素重复测量方差分析方法，判断不同治疗方法随着时间的变化对患者临床效应的影响。计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者年龄、性别、教育程度、病程、首次发病年龄、婚姻状况、家族史、阿立哌唑剂量、入组前精神症状（PANSS评估）等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者锥体外系不良反应（RSESE）比较 时间因素和分组因素不存在交互效应（F=1.270，P=0.284）；两组患者RSESE总体比较，差异无统计学意义（F=0.688，P=0.410），即不存在分组效应；治疗前后不同时间点RSESE的差异有统计学意义（F=28.317，P<0.001)，即存在时间效应。两组患者锥体外系不良反应评估结果随时间的变化逐渐减少，时间主效应显著，两组患者锥体外系不良反应随干预时间的延长得到缓解。（见表2、图1）

表2 两组患者锥体外系不良反应比较（±s，分）

表2 两组患者锥体外系不良反应比较（±s，分）

注：F时间主效应=28.317，P时间主效应<0.001；F分组主效应=0.688，P分组主效应=0.410；F交互效应=1.270，P交互效应=0.284

组别 例数 基线 第4周末 第8周末 F P治疗组35 8.34±5.39 7.29±6.02 5.65±5.00 11.460<0.001对照组36 7.72±4.56 5.68±4.83 5.04±4.74 19.993<0.001 Z-0.444 -1.063 -0.728 P 0.657 0.288 0.466

图1 锥体外系副反应时间因素与不同干预方式的交互效应轮廓图

2.3 两组患者不自主运动（AIMS）评分比较 时间因素和分组因素不存在交互效应（F=0.653，P=0.522）；两组患者AIMS总体比较，差异无统计学意义（F=2.740，P=0.102），即不存在分组效应；治疗前后不同时间点AIMS的差异有统计学意义（F=23.649，P<0.001），即存在时间效应。两组患者AIMS评估结果随时间的变化逐渐减少，时间主效应显著，两组患者AIMS随干预时间的延长得到缓解。（见表3、图2）

表3 两组患者不自主运动评分比较（±s，分）

表3 两组患者不自主运动评分比较（±s，分）

注：F时间主效应=23.649，P时间主效应<0.001；F分组主效应=2.740，P分组主效应=0.102；F交互效应=0.653，P交互效应=0.522

组别 例数 基线 第4周末 第8周末 F P治疗组35 10.66±7.53 9.74±9.33 7.45±7.99 8.774<0.001对照组36 8.33±5.87 6.44±6.01 5.05±5.68 19.212<0.001 Z-1.171 -1.045 -1.173 P 0.242 0.296 0.241

图2 不自主运动时间因素与不同干预方式的交互效应轮廓图

2.4两组患者阿立哌唑剂量比较 时间因素和分组因素不存在交互效应（F=0.085，P=0.799）；两组患者阿立哌唑剂量总体比较，差异无统计学意义（F=0.306，P=0.582），即不存在分组效应；治疗前后不同时间点阿立哌唑剂量的差异无统计学意义（F=1.439，P=0.237），即不存在时间效应。两组患者阿立哌唑剂量随时间变化而改变的趋势不一致。（见表4、图3）

表4 两组患者阿立哌唑剂量比较（±s，mg/d）

表4 两组患者阿立哌唑剂量比较（±s，mg/d）

注：F时间主效应=1.439，P时间主效应=0.237；F分组主效应=0.306，P分组主效应=0.582；F交互效应=0.085，P交互效应=0.799

组别 例数 基线 第4周末 第8周末 F P治疗组35 13.00±6.88 13.58±5.44 13.88±6.03 0.652 0.440对照组36 13.61±5.93 14.54±5.73 14.42±5.78 0.876 0.366 Z-0.699 -0.756 -0.556 P 0.485 0.450 0.579

图3 阿立哌唑剂量时间因素与不同干预方式的交互效应轮廓图

2.5 两组患者血清阿立哌唑浓度比较 时间因素和分组因素不存在交互效应（F=0.182，P=0.814），两组患者血清阿立哌唑浓度总体比较，差异无统计学意义（F=0.073，P=0.788），即不存在分组效应；治疗前后不同时间点血清阿立哌唑浓度的差异无统计学意义（F=0.431，P=0.625），即不存在时间效应。两组患者血清阿立哌唑浓度存在随时间改变先下降后上升的现象。（见表5、图4）

表5 两组患者血清阿立哌唑浓度比较（±s，ng/mL）

表5 两组患者血清阿立哌唑浓度比较（±s，ng/mL）

注：F时间主效应=0.431，P时间主效应=0.625；F分组主效应=0.073，P分组主效应=0.788；F交互效应=0.182，P交互效应=0.814

组别 例数 基线 第4周末 第8周末 F P治疗组35 385.40±399.27 357.00±210.95 391.77±319.69 0.359 0.648对照组36 372.83±250.06 356.97±147.12 360.63±138.19 0.171 0.740 Z-0.909 -0.814 -0.729 P 0.364 0.416 0.466

图4 血清阿立哌唑浓度时间因素与不同干预方式的交互效应轮廓图

2.6 两组患者治疗期间不良反应（TESS）比较 两组患者整个治疗期间均有震颤、静坐不能、活动减退、便秘、流涎、口干、失眠、心电图异常等不良反应发生，其中治疗组患者口干、便秘、视物模糊不良反应的发生率均低于对照组（P<0.05）；两组患者其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（见表6）

表6 两组患者治疗期间不良反应（TESS）比较[例（%）]

3 讨 论

锥体外系不良反应（extrapyramidal syndrome，EPS）是抗精神病药物常见的不良反应之一，通常有急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森综合征、迟发性运动障碍等4种表现类型。根据临床症状，锥体外系不良反应在中医学中归属“老年颤证”的范畴。中医学对本病的认识最早可追溯到《黄帝内经》，“其病摇动”“收引”“振掉鼓栗”“掉眩巅疾”等均是对本病的形象描述。《素问·脉要精微论篇》中“头倾视深”“背曲肩随”“腰者,肾之府，转摇不能，肾将惫矣”“膝者，筋之府，屈伸不能，行则偻附”“行将振掉”等记载也与目前帕金森病患者所特有的临床症状（震颤、强直、姿势步态异常、活动受限等）相似。

近年来许多学者运用中医理论对锥体外系不良反应的症状进行辨证施治，取得了一定的研究进展。袁灿兴等[12]从滋补肝肾、通络解毒论治，采用天麻、钩藤、熟地黄等治疗30例帕金森病患者，有效率为73.33%（22/30）。陈建宗等[13]研究表明，自拟平颤1号口服液（由枸杞、肉苁蓉、制何首乌、天麻等组成）对体外培养的多巴胺神经元有一定的营养作用，并能对抗神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶离子引起的神经毒性作用。陆建明等[14]研究表明，抗震止痉方药（由肉苁蓉、黄芪、白术、制何首乌、天麻、钩藤等组成）能明显调节帕金森病动物模型抗氧化应激的酶系统，增加抵抗自由基损伤的能力，保护黑质多巴胺能神经元，延缓帕金森病情的发展。严丽荣等[15]研究发现，平颤方（由银杏叶、黄芪、天麻、白芍、钩藤等组成）能改变帕金森病大鼠模型脑内单胺类神经递质及其代谢产物含量，从而改善症状。何建成等[16]研究表明，天麻钩藤饮对帕金森病模型大鼠多巴胺能神经元凋亡有明显抑制作用，其作用机制可能是通过抗氧化应激，升高Bcl-2，抑制Bax激活而实现的，而氧化应激反应和自由基损害在帕金森病等神经变性疾病中起重要作用[15,17]。

多数学者认为，颤证的病理机制是本虚标实，年龄、情志、久病及肾等因素导致患者肝肾阴虚、气血两虚，是本病最根本的病理基础，也是形成内风痰火瘀的根源，表现为震颤、僵直、行动徐缓等症状。颤证的中医证型以风阳内动证多见，素体阳盛，加之恼怒过度，或因长期忧郁恼怒，气郁化火，使肝阴暗耗，肝阳上亢，阳升风动，上扰清窍，阳亢阴虚，上盛下虚，继而出现眩晕欲仆、头胀痛、头仰、肢麻震颤、步履不稳等。

天麻钩藤饮出自《中医内科杂病证治新义》，具有平肝息风、清热活血、补益肝肾的功效。天麻钩藤饮加减方中天麻、钩藤具有平肝息风之效，为君药。石决明性味咸平，平肝潜阳，除热明目，与天麻、钩藤合用，加强平肝息风之力；川牛膝引血下行，共为臣药。栀子、黄芩清热泻火，使肝经之热不致上扰；益母草活血利水；杜仲、桑寄生补益肝肾；夜交藤、朱茯神安神定志，均为佐药。诸药合用，共奏清热平肝、滋阴安神、潜阳息风之效[18-19]。现代药理学研究发现，天麻具有对抗氨基酸毒性的作用，能抗氧化、抗细胞凋亡、调节角质细胞增生[20]；钩藤具有镇静、降压的作用[21]；川牛膝具有蛋白质同化作用[22]；石决明具有镇静、降压、抗感染、抗凝的作用[23]；杜仲可增强机体免疫[24]。在辨证论治基础之上，天麻钩藤饮广泛应用于内科、五官科、儿科、皮肤科、骨科，其对高血压病、高血压病合并胰岛素抵抗、高血脂、头痛、三叉神经痛、眩晕、颈椎病、脑出血、脑梗死、失眠、儿童多动症、强迫症、耳聋等疾病具有一定疗效[18]。杨凯等[25]利用天麻钩藤饮和多巴丝肼片对照治疗帕金森病，结果显示天麻钩藤饮总体疗效明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示天麻钩藤饮在帕金森病治疗中具有良好的疗效。另外，也有研究发现，天麻钩藤饮对震颤治疗也具有良好的疗效[19,26]。

阿立哌唑是各类精神分裂症治疗指南中首选推荐的非典型抗精神病药物之一，为多巴胺系统稳定剂，当前额皮质多巴胺不足时它能发挥多巴胺激动剂的作用，能改善患者阴性症状[27]，当边缘系统多巴胺亢进时它可以起多巴胺拮抗剂的作用，改善阳性症状[28]，同时它对结节-漏斗通路多巴胺影响较少，故其高泌乳素血症及锥体外系不良反应较轻[29]。但在长期的临床应用过程中，阿立哌唑的锥体外系不良反应并不少见[30-31]。目前对于抗精神病药物所致锥体外系不良反应，临床常采用苯海索片对症治疗以缓解患者症状。苯海索片为胆碱能阻滞剂，中枢抗胆碱能力强而外周抗胆碱能力较弱，常用于治疗震颤麻痹或类震颤麻痹综合征。因具有抗胆碱能作用，患者服用后会有口干、便秘、视物模糊等多种不适，另外，长期服用会加重患者认知功能损害[32-33]。寻找一种可替代苯海索片且副反应小的药物将会给精神分裂症临床治疗带来新的希望。

本研究以接受阿立哌唑治疗的精神分裂症患者为研究对象，以临床治疗锥体外系反应常用的盐酸苯海索片为对照，探讨天麻钩藤饮加减治疗阿立哌唑所致锥体外系不良反应的疗效和安全性。结果表明治疗组和对照组RSESE、AIMS的时间效应显著，从交互效应轮廓图可看出，RSESE、AIMS均随干预时间延长而下降，两者的分组效应和交互效应均不显著。在分别进行的组间秩和检验（Mann-Whitney U检验）和组内非参数检验结果也显示，不同时间RSESE、AIMS组内差异显著、组间差异不显著。因此，可以认为天麻钩藤饮加减在治疗不自主运动（AIMS）、锥体外系反应（RSESE）方面的疗效和苯海索片大致相当。

本研究中，患者的锥体外系不良反应是由于抗精神病药物引起。通常认为，使用抗精神病药物剂量越大，血药浓度越高、不良反应越大，另外抗精神病药物的疗效和其血药浓度有关[34]。为此，本研究比较了天麻钩藤饮加减和苯海索片对两组患者阿立哌唑剂量、血清阿立哌唑浓度的影响。组间单因素分析和组内的非参数检验发现，阿立哌唑剂量、血清阿立哌唑浓度的组间、组内差异均不显著，可以认为RSESE、AIMS的组内改变和阿立哌唑剂量和血清阿立哌唑浓度无关；重复测量方差分析也显示两者的时间效应、分组效应和交互效应均不显著。因此可以认为，两种干预方式和不同干预时间对于阿立哌唑剂量、血清阿立哌唑浓度没有影响。RSESE、AIMS的组内改变和阿立哌唑剂量及血清阿立哌唑浓度无关。从血清阿立哌唑浓度交互效应轮廓图可以看出，两种干预方法中，血清阿立哌唑浓度均出现先降低后回升的现象，提示干预初期，两种干预方式都有可能会降低血清阿立哌唑浓度，但这种改变没有统计学差异。

为了了解两种药物不良反应的差异，本研究通过对两组患者TESS评估结果进行分析，发现在整个治疗期间，治疗组患者口干、便秘及视物模糊的发生率均低于对照组。天麻钩藤饮加减对阿立哌唑所致锥体外系不良反应的疗效大致和苯海索相当，同时天麻钩藤饮加减不会降低血清阿立哌唑浓度而降低药物疗效，并且与苯海索片比较，天麻钩藤饮加减在口干、便秘、视物模糊等方面的副作用更少。

本研究存在一定的局限性，首先样本量相对较少，造成各观察指标呈现非正态分布，需要扩大样本量对研究结果进行进一步明确。其次，本研究仅针对某一抗精神病药物所致锥体外系不良反应进行研究，研究结果在向其他抗精神病药物所致锥体外系不良反应推广前，需要重新验证其疗效和安全性。

精神分裂症的药物治疗中，锥体外系不良反应很常见。天麻钩藤饮加减可以替代苯海索片达到治疗锥体外系不良反应的作用，同时副作用更少，值得临床推广。