张家界市76例新型冠状病毒Delta变异株感染病例的临床特征

向柯华，姚媛贞，唐 华，田 锋，顾娅菲，胡春华，田继先，黄立功，申圣春，雷明盛,粟仲锐

(湖南师范大学附属张家界医院 1.感染科； 2.眼科； 3.儿科； 4.危重症医学科； 5.急诊科； 6.医院感染管理科； 7.中医康复科； 8.心内科； 9.呼吸与危重症医学科，湖南 张家界 427000)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)简称新冠肺炎，是一种由新型冠状病毒(SARS -CoV-2)引起的具有高度传染性的呼吸道疾病。自2020年以来，SARS -CoV-2已经迅速席卷了全球230多个国家和地区，给人类健康安全和经济发展带来灾难性破坏。由于缺乏针对SARS -CoV-2的特定药物，截至2021年11月5日全球累计感染SARS -CoV-2人数达249 512 177例，死亡人数为5 048 511例[1]。尽管临床和疫苗研究取得重大进展，但许多国家仍正经历着或已经历了第二波或第三波新冠肺炎疫情的肆虐，主要原因为SARS -CoV-2出现变异[2]。SARS -CoV-2属于β属单链RNA病毒，与其他RNA病毒一样，容易在不同地域之间发生选择性进化和基因突变，最终进化成适应性更强的优势毒株[3]，并在进化过程中获得编码各种蛋白质的能力，使其能够逃逸宿主免疫监视和清除[2, 4]。迄今为止全球先后报道了11种SARS -CoV-2变异株，特别是α变异(英国B.1.1.7)、β变异(南非B.1.351)、γ变异(巴西P.1)、ε变异(加利福尼亚B.1.429)、iota变异(纽约B.1.526)，δ变异(印度delta B.1.617.2)[2-3,5]。Delta被认为是目前已知的最具传染性的变异体[2]，传染性比SARS -CoV-2原始株高60%[6]，比α变异株(B.1.1.7)高50%[7]，自2020年6月在印度首次被报道以来，已经成为当前全球新冠肺炎疫情的主要流行毒株。大量研究[5, 7-11]表明具有逃逸自然或疫苗诱导的保护性免疫能力的Delta变异株感染人体后潜伏期更短，传播能力更强，传播速度更快，人体内携带的病毒载量更高，核酸阴转时间更长，更容易发展为重症、危重症，并且病死率较高，近期一些国家报道了多例“突破感染”病例。

2021年7月29日湖南省张家界市出现首例新冠肺炎患者，经基因测序后确认为SARS -CoV-2 Delta变异株，截至2021年8月15日累计发现76例病例，且均为Delta同源株感染。本次疫情成为张家界建市以来最大的突发公共卫生事件，给当地人民健康安全、生活、生产和经济发展带来了极大影响。为深入研究Delta变异株感染者的临床特征，本研究对本次湖南省张家界市报告的76例Delta变异株感染病例进行回顾性分析，以期为Delta变异株感染的防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源 收集湖南师范大学附属张家界医院2021年7—8月收治的76例新冠肺炎确诊病例的临床资料。病例定义和临床分型参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 试行第八版 修订版》诊断标准[12]。调查涉及的76例患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法 回顾性分析76例新冠肺炎确诊病例的流行病学史、一般情况、临床分型、临床症状、疫苗接种情况、Delta变异株的Ct值、SARS -CoV-2免球蛋白G(lgG)、其他实验室和影像学检查结果。

1.3 试验材料 SARS -CoV-2核酸测定采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR，RT-PCR)。采用湖南省圣湘生物科技有限公司生产的新型冠状病毒核酸检测试剂盒，该试剂盒包含SARS -CoV-2开放读码框架lab(open reading frame lab,ORFlab)和核壳蛋白(nucleocapsidproten,N)两个靶标基因，试验过程和结果判读值详见说明书。SARS -CoV-2感染患者外周血中SARS -CoV-2 lgG含量测定采用化学发光法，采用迈克生物股份有限公司生产的新型冠状病毒lgG抗体检测试剂盒，试验过程和结果判读依据说明书。

2 结果

2.1 基本情况 2021年7—8月该院共收治76例Delta感染病例，以外源性输入病例为传染源，感染人群均为密切接触者，主要以家庭成员、工作同事和生活玩伴为主，涉及17个家庭和8个生活工作环境和场地。年龄4～70岁，平均年龄(34.7±18.1)岁，<60岁的感染患者占93.42%。男性32例，女性44例，女性平均年龄(31.7±17.9)岁，男性平均年龄(36.8±18.2)岁，男女比例为1∶1.4。临床分型以普通型为主，占65.79%。见表1。

2.2 不同临床病例分型与疫苗接种、基础疾病及年龄的相关性 疫苗接种方面，<18岁、≥60岁的24例患者均未接种疫苗，18～59岁年龄段患者接种1剂次15例，完成2剂次接种30例，7例未接种。入院当日检测感染者SARS -CoV-2 lgG，结果显示接种疫苗1剂次人群仅1例lgG抗体为阳性，接种疫苗2剂次人群10例lgG抗体为阳性，平均滴度为2.68 S/CO。统计分析结果表明，临床病例分型与疫苗接种情况无相关性(ρ=-0.126，P=0.265)；临床病例分型与基础疾病有关(Z=-2.976，P=0.003)，重型、危重型患者中有基础疾病患者比例较高；临床病例分型与年龄成正相关(ρ=0.416，P<0.001)，表明年龄越小，其临床病例分型越轻。见表2。

表1 76例Delta感染者基本情况

表2 临床病例分型与疫苗接种、基础疾病及年龄的相关性分析[例(%)]

2.3 临床表现 72例患者临床表现多样(其中未包括4例无症状感染者)，以咳嗽(76.39%)和发热(73.61%)为最常见，其次为腹泻(29.17%)、咽痛(25.00%)。见表3。

表3 不同年龄、不同临床分型Delta有症状感染者的临床表现[例(%)]

2.4 不同时间截点SARS -CoV-2核酸Ct值 76例Delta感染者SARS -CoV-2核酸持续阳性时间为3～53 d，平均34.5 d，其中无症状感染者17.3 d，轻型感染者24.9 d，普通型感染者38.6 d，重型感染者42.0 d。接种1剂次疫苗者SARS -CoV-2核酸持续阳性时间平均为34.3 d，接种2剂次者36.9 d，未接种疫苗者36.1 d。76例Delta感染者SARS -CoV-2最低核酸Ct值为17.5，Lab为16.25。从入院至出院76例Delta感染者核酸Ct值持续升高，病毒载量处于持续减少态势。但部分感染者在1～7 d内 SARS -CoV-2核酸Ct值呈先减少后升高的变化轨迹。见表4。其中23例患者出院7 d后再次出现SARS -CoV-2核酸Ct值阳性，复阳率高达30.26%。

2.5 影像学检查 76例感染者中有55例(73.37%)出现不同程度的肺部炎症，其中39例(70.91%)出现3叶以上肺叶受累，病灶主要沿胸膜下分布，以磨玻璃样变为主要的影像学形态特点，5例(9.09%)合并胸腔积液，11例(20.00%)存在实变。见表5。

2.6 实验室检查 患者入院后第1次血常规结果显示，白细胞计数85.53%的患者正常，13.16%降低；淋巴细胞计数55.26%的患者正常，43.42%降低；淋巴细胞比值61.84%的患者正常，36.84%降低；中性粒细胞计数78.94%的患者正常；80.26%的患者中性粒细胞比值正常。见表6。分析患者入院当日肝功能、肾功能、心肌酶等实验室检验结果，9例(11.84%)感染者早期出现天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高，仅有1例感染者出现肌酸激酶同工酶(CK-MB)轻度升高。2例患者肌酐(Cr)升高，其中1例存在慢性肾炎；4例患者合并细菌感染，降钙素原(PCT)升高，炎性指标血沉(ESR)、降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)升高比率分别为58.21%、5.26%、31.58%。见表7。

表4 Delta感染者不同时间截点SARS -CoV-2核酸Ct值

表5 Delta感染者的肺部影像学特征[例(%)]

表6 Delta感染者第1次血常规检验结果

表7 76例Delta感染者入院当日其他实验室检验结果 [例(%)]

3 讨论

2021年7—8月发生在湖南省张家界市的新冠肺炎疫情以输入性病例为传染源，感染人群均为密切接触者，主要涉及17个家庭和8个工作环境和场地，表明Delta变异株在封闭的室内环境中具有高度传染性，容易发生聚集性疫情。相似情况国内外已有多起报道[7,13-14]。

从发病人群年龄和性别分布来看，感染者最大年龄为70岁，最小年龄为4岁，男女比例为1∶1.4，符合人群普遍易感SARS -CoV-2的传播特点[12]。已有多篇文献[3，12-13]报道高龄、婴幼儿和免疫功能低下人群是SARS -CoV-2感染高发人群和危重症病例发生的危险因素，本次疫情中<60岁感染人数高达93.42%，患者平均年龄为(34.7±18.1)岁，高发于15～49岁年龄段，表明SARS -CoV-2突变后的Delta毒株对人体的亲和力更强，适应性更好，但不排除感染病例的年龄分布特点可能受季节和本地区经济文化等因素影响。4～14岁年龄段感染者临床症状单一，临床表现较轻，无重型和危重型病例发生，通过相关性分析发现，年龄越小，Delta感染病例分型等级越低，重型、危重型患者中有基础疾病患者所占比例较高，提示高龄、有基础疾病仍是Delta感染病例发生重症和危重症的危险因素，与已有的研究结果一致[12]。本研究显示疫苗接种状态与临床病例分型无相关性，虽然与已有文献[15-16]的研究结果(接种疫苗可预防Delta感染及其重症/危重症病例发生)不一致，但主要原因可能与重症、危重症病例数偏少有关。此外，<18岁、≥60岁人群全部未接种疫苗，部分患者完成接种日期与感染日期间隔较短或完成接种日期已超过6个月，导致感染者外周血中SARS -CoV-2 lgG为阴性或者滴度水平低下。同时是否存在突破感染病例，有待进一步研究分析。基于上述结果，在Delta变异株流行的背景下，建议提高全民2剂次疫苗接种率，高风险人群加强接种第3剂次疫苗。

76例感染者中初始SARS -CoV-2核酸最低值N基因17.5，Lab基因16.25，均值分别为(25.00±0.717 5)、(25.26±0.722 0)，表明Delta感染者体内病毒载量较高。76例感染者体内Delta病毒核酸持续阳性时间平均34.5 d，较感染SARS -CoV-2原始株核酸转阴时间(11 d)明显延长[17]，可能与病毒载量高和病毒脱落时间长相关[18]。完成2剂次疫苗接种患者核酸持续阳性平均36.9 d，而未接种疫苗患者核酸持续阳性平均36.1 d，国内外研究[19-20]证实接种疫苗可以缩短Delta感染患者住院时间。76例Delta感染者体内病毒的复制和清除呈类线型减少的变化规律，少数感染者体内病毒的复制和清除呈类似抛物线的轨迹从低到高，再逐渐减少的变化特点。其中23例出院7 d后再次出现SARS -CoV-2核酸Ct值阳性，复阳率高达30.26%，远高于SARS -CoV-2原始株的3.3%[21]。

临床表现统计结果显示，76例Delta感染者主要表现为发热和咳嗽，少数病例出现咽痛、肌痛、鼻塞、乏力、腹泻、气促、味觉减退、嗅觉减退等症状。值得注意的是，主要临床症状与SARS -CoV-2原始株感染者无明显差异，但味觉和嗅觉减退的病例数较原始株感染者增加[22-23]，表明Delta变异株毒力更强，可一过性损伤患者的味觉和嗅觉功能。鉴于人体感染Delta毒株后的主要临床表现，早期很难与急性上呼吸道感染、流行性感冒等多种常见呼吸道疾病鉴别，容易出现漏诊和过度防控，极大地增加疫情防控的难度。

本研究分析了76例Delta感染者的实验室检验和肺部影像学检查结果发现，98.68%的感染者血常规中白细胞计数为正常或降低，可伴或不伴淋巴细胞计数和/或淋巴细胞比值减少。94.74%患者PCT正常，部分患者ESR、CRP出现轻度升高，与原始株感染者的表现一致[14，24]。在肝功能、肾功能、心肌酶检验方面，感染早期可出现AST/ALT、Cr和CK-MB轻度升高，以AST/ALT升高多见，但无一例感染者出现胆红素升高，Hu等[13]研究表明总胆红素升高是广州严重Delta感染病例的独立危险因素。73.37%(55例)的Delta感染者出现不同程度的肺部炎症，其中39例出现3叶以上肺叶受累，病灶主要沿胸膜下分布，并且以磨玻璃样变为主要影像学改变特点，少数患者合并胸腔积液和实变，尽管在肺部影像学检查方面与SARS -CoV-2原始株无明显差异[14，25]，但是肺叶受累数目和病灶大小与病情轻重及预后密切相关。本研究中唯一1例危重病例，年龄58岁，存在糖尿病、高血压基础疾病，早期即出现3叶肺叶受累，因此，动态监测肺部CT变化对于评估病情轻重和预后转归至关重要。

综上所述，Delta感染者体内病毒载量高，核酸转阴时间长，主要临床表现为发热、咳嗽。感染早期可出现AST/ALT轻度异常，肺部影像学以沿胸膜下分布的磨玻璃样病变为主要特点。因此，在一线防控工作中，医务人员不能仅依靠临床症状和实验室检查进行筛查排除，这样容易出现漏诊、误诊和过度防控。严格以SARS -CoV-2流行病学史为导向，及时完善SARS -CoV-2核酸检测，必要时追加肺部CT检查。在Delta变异株全球流行的当下，佩戴口罩、勤通风、勤洗手和少聚集仍是防控Delta感染的有效措施。同时应积极提高全民2剂次疫苗的接种率，倡议高风险人群加强接种第3剂次疫苗，从而减少Delta变异株的流行和感染。

本研究具有一定的局限性，病例来源存在一定的地区特点，病例数较少，尤其是重型和危重型人群病例数较少，社会人群疫苗接种率也受多种客观因素影响，不能全面地反映Delta感染者的临床特征。为了多方位认知SARS -CoV-2，需要进一步深入研究SARS -CoV-2理化特征及其变异特点。