贝伐珠单抗联合化疗对肺癌恶性胸腔积液的治疗效果及生活质量分析

蒋青莲 马山朋

1.江苏省无锡市新吴区新瑞医院药剂科，江苏无锡214000；2.江苏省无锡怡和妇产医院药剂科，江苏无锡214000

随着人们生活方式发生变化，环境污染加剧，肺癌患者逐年增多[1]，约50%的患者受疾病进展影响出现恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）[2]。MPE急剧增长会引发胸闷、呼吸困难等症状，而胸水压迫肺部会诱发肺不张，最终导致肺部感染及肺实变，对患者的生命质量产生不良影响[3]。MPE的治疗主要分为全身化疗、置管引流或胸腔局部注药等方式，临床上主要以铂类化疗为全身化疗最主要的治疗手段。研究认为，胸腔积液与血管内皮细胞生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平存在密切关系[4]。贝伐珠单抗作为血管内皮细胞生长因子抑制剂，在肿瘤生长及转移过程中具有一定作用[5]。因此，本研究探讨贝伐珠单抗联合化疗用于肺癌恶性胸腔积液的治疗效果及对患者生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年12月至2020年9月于无锡市新吴区新瑞医院就诊的肺癌恶性胸腔积液患者60例，采用随机数字表法将患者分为化疗组及联合组，每组各30例。本研究经本院医学伦理委员会审议并通过。纳入标准：①经术后病理检查符合非小细胞肺癌诊断标准[6]；②年龄20～75岁；③卡氏评分＞60分，能够签署知情同意书；④造血功能正常；⑤经影像学检查，患有恶性胸腔积液。排除标准：①严重贫血、低蛋白血症、肝肾功能低下者；②对本研究用药过敏者；③肢体残疾、精神异常者。化疗组纳入男19例、女11例；年龄20～75岁，平均（47.52±2.38）岁；卡氏功能评分75～90分，平均（83.25±2.15）分；病程3～5年，平均（4.74±1.08）年。联合组纳入男20例、女10例；年龄20～75岁，平均（48.14±2.52）岁；卡氏功能评分75～90分，平均（82.75±2.33）分；病程3～5年，平均（4.81±1.11）年。两组患者性别、年龄、卡氏评分、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗组 选用吉西他滨（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20093403）+注射用顺铂[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20073652]治疗，于首日、第8日予吉西他滨1000 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，第2日、第4日再予顺铂25 mg/m2+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注。3周为1个疗程，连续用药3～5个疗程。

1.2.2 联合组 在对照组用药方案上给予贝伐珠单抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，进口批准文号S20170035，规格：15 mg/kg]持续治疗。3周为1个疗程，连续用药6个疗程，于化疗开始时同期静脉给药。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 治疗效果 根据世界卫生组织关于实体瘤的评价标准对恶性胸腔积液的治疗效果进行评估。CR：胸腔积液完全消失，且胸腔积液完全消失持续时间＞28 d；PR：胸腔积液体积缩小＞1/2，胸腔积液体积缩小持续时间＞28 d；SD：1/4＜胸腔积液体积缩小范围＜1/2，且胸腔积液体积缩小持续时间＞28 d；PD：胸腔积液体积较治疗前增加＞1/4。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%[7]。

1.3.2 血清VEGF水平 收集两组患者化疗前后空腹静脉血3 ml，摇匀后以1500 r/min的速度离心9 min，吸取血清，低温保存，应用酶联免疫吸附法对血清中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）水平、应用双抗体夹心酶联免疫吸附法对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）水平加以测定。

1.3.3 生活质量 应用肺癌患者生存质量问卷进行测定（FACT-L中文版V4.0）[8]，测定时间为化疗前及化疗后3个月，分别有生理状况、社会及家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注情况等5个领域，均采用5级评分法评分，每个条目0～4分，逆向条目反向计分，各领域条目得分相加可得到该领域总分，得分越高代表生活质量越好。

1.3.4 不良反应 采集患者化疗期间消化道反应、白细胞减少、胸痛的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，等级有序资料采用非参数秩和检验，校正水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

联合组患者总有效率显著优于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患者血清EGFR、HER-2水平比较

两组患者化疗前血清EGFR、HER-2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，联合组患者EGFR、HER-2水平显著低于化疗组，且低于本组化疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清EGFR、HER-2水平比较（±s，pg/ml）

表2 两组患者血清EGFR、HER-2水平比较（±s，pg/ml）

组别 n EGFR HER-2化疗前 化疗后 化疗前 化疗后化疗组30246.52±78.52127.52±25.42 4.54±1.06 2.96±0.89联合组30247.41±80.42 82.46±25.72 4.56±1.11 2.43±0.76 t值 0.043 6.825 0.071 2.480 P值 0.966 0.000 0.943 0.016

2.3 两组患者生活质量比较

两组患者化疗前生理状况、社会及家庭状况、情感状况、功能状况及附加关注情况评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，联合组患者生理状况、社会及家庭状况、情感状况、附加关注情况评分均显著高于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组各项评分高于本组化疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者生活质量量表评分比较（±s，分）

表3 两组患者生活质量量表评分比较（±s，分）

注：与本组化疗前比较，#P＜0.05

组别 n 时间 生理状况 社会及家庭状况 情感状况 功能状况 附加关注情况化疗组 30 化疗前 12.45±5.25 16.25±5.26 15.45±2.18 15.42±2.96 15.25±3.86化疗后 13.23±4.85 17.01±4.34 15.33±3.14 17.28±5.64 17.34±2.12联合组 30 化疗前 12.25±5.12 16.33±5.12 15.52±2.25 15.54±2.89 15.42±4.14化疗后 16.52±4.32# 19.22±3.16# 19.34±3.26# 19.48±5.14# 18.79±2.28#t两组化疗前比较值 0.149 0.060 0.122 0.159 0.165 P两组化疗前比较值 0.882 0.953 0.903 0.874 0.870 t两组化疗后比较值 2.774 2.255 4.852 1.579 2.551 P两组化疗后比较值 0.007 0.028 0.000 0.120 0.013

2.4 两组患者不良反应比较

联合组患者出现消化道反应2例、白细胞减少1例、胸痛1例，不良反应总发生率为13.33%；化疗组出现消化道反应3例、白细胞减少2例、胸痛1例，不良反应总发生率为20.00%。两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.480，P=0.488）。

3 讨论

MPE属于肺癌常见并发症。从病理机制而言，主要由于肿瘤组织压迫，使得水、蛋白质等物质吸收不畅，继而导致浆膜腔液体潴留现象发生。肿瘤细胞分泌功能异常或体内肿瘤会侵袭胸膜，引发体液异常渗出，增加毛细血管通透性[9]。随着分子靶向技术的发展，新血管的形成已然成为肿瘤转移及发展的关键环节。VEGF在血管内皮细胞内表达及分泌过程中产生的丰富细胞因子可帮助肿瘤细胞进入人体的血管系统[10]。VEGF与其受体合并能够激活络氨酸激酶，对血管内皮细胞的分泌及肿瘤组织内部血管再生产生影响[11]。

吉西他滨与顺铂联合化疗是肺癌合并MPE患者的首选化疗方案。研究证实，其总体缓解率在25%～40%[12]。吉西他滨作为一种新型化疗药物，能够克服机体对顺铂的耐药性，对肿瘤细胞产生协同作用，其不良反应以胃肠道症状及骨髓抑制两种形式体现[13]。贝伐珠单抗是人源化的抵抗VEGF的单克隆抗体，可与VEGF-A结合，从而阻止内源性VEGF受体与VEGF-A结合，能够抑制新生血管的产生，继而起到抗肿瘤效果[14]。

本研究化疗前，两组患者的血清EGFR、HER-2处于较高水平，可能由于肿瘤晚期组织细胞内存在较多的EGFR，其释放入血使得晚期肺癌患者血清中VEGF水平长期处于高位[15]。经过联合化疗后，患者血清EGFR、HER-2水平明显下降[16]。本研究结果发现，联合组患者治疗效果优于化疗组（P＜0.05）；且血清EGFR、HER-2水平下降更为显著。这一研究结果与谢馨等[17]研究结果相似。联合组患者化疗后生活质量各项评分显著升高，究其原因，肺癌合并MPE患者应用贝伐珠单抗联合化疗能够有效加速VEGF水平下调。本研究认为，EGFR及HER-2对VEGF具有加速作用，能够降低肿瘤内部血管形成风险[18]，贝伐珠单抗联合化疗可有效降低EGFR及HER-2水平，避免肿瘤进展，有效改善患者生活质量。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗用于肺癌恶性胸腔积液患者，能够有效提高临床疗效，降低EGFR、HER-2水平，改善患者生活质量，且不良反应发生情况未见增加。