细胞自噬在细胞中的作用概述

>>>于美佳 侯春妹

细胞自噬最早提出于20 世纪60 年代，当时研究者首次观察到，细胞会将胞内成分包裹在膜中形成囊状结构，将它们运输到溶酶体降解并回收利用部分降解产物。20 世纪90 年代，大隅良典利用面包酵母筛选了细胞自噬的关键基因，并进一步阐释了酵母细胞的自噬机理。细胞自噬分子机理的发现增进了人类对细胞生理调控机制的理解，并为人类研究和治疗多种疾病提供了理论依据和技术支持。

一、细胞自噬的概念

细胞自噬又称细胞自食，是指在细胞自噬相关基因的调控下，依赖于溶酶体（或酵母液泡）的胞内降解途径。它通过自噬体将需要降解的物质包裹，运送到溶酶体（或酵母液泡）中，利用其酸性水解酶将物质降解。细胞自噬普遍存在于真核细胞中。生物体为了维持细胞内部环境的动态平衡，需要不断降解功能异常的细胞结构及物质，如各种受损的细胞器、错误折叠的蛋白质等，同时合成、组装新的细胞结构物质。通常，寿命较短的蛋白质通过泛素——蛋白酶体系进行降解；而寿命较长的蛋白质及细胞结构则通过细胞自噬途径，由溶酶体降解。

二、细胞自噬的过程

细胞自噬时首先形成自噬泡。自噬泡是由单层膜凹陷形成的杯状双膜，一般由细胞内的线粒体或内质网脱落形成，有时高尔基体和细胞膜也可形成自噬膜。接着，自噬泡将细胞内错误折叠的蛋白质和受损的细胞器（如线粒体和过氧化物酶体）等包裹起来，形成自噬体。自噬体随后与细胞内的溶酶体结合，形成自噬溶酶体。溶酶体内的酸性水解酶将蛋白质和细胞器水解消化，释放出来的小分子营养物质可供细胞再利用，其它水解产物被排出细胞外（见图1）。

图1 细胞自噬的过程

三、细胞自噬的意义

细胞自噬具有自我“清理”的功能，不仅能降解错误折叠或聚集的蛋白质，还能降解受损或衰老的细胞器，甚至可以清除细胞内的病原体，维持细胞内部稳态。

细胞自噬是促使细胞存活的自我保护机制。当细胞面临代谢压力（如低氧、pH或渗透压改变、氨基酸等营养物质缺乏）时，细胞通过降解自身物质或细胞结构，为细胞生存提供营养物质供细胞重新利用。例如，在电镜下可以观察到，酿酒酵母氮源饥饿时，其液泡中存在大量的自噬体（见图2）。

图2 酿酒酵母细胞中的自噬体

四、细胞自噬与细胞凋亡的关系

1.细胞自噬抑制细胞凋亡

正常情况下，细胞经受的环境压力较小，细胞自噬负责保护细胞，避免细胞凋亡，这主要是通过吞噬损伤线粒体来实现的。线粒体可以决定细胞生存或死亡：当线粒体受损时，其外膜通透性增大，导致一些水解酶释放到细胞质中，降解细胞内的正常蛋白质，进而诱导细胞凋亡。当线粒体受损信号发出后，细胞内的自噬信号通路被激活，对受损的线粒体进行吞噬并降解，防止细胞凋亡。

2.细胞凋亡抑制细胞自噬

当环境压力加大或持续过长时，细胞自噬过度降解细胞内的蛋白质和细胞器，导致细胞无法继续生存，细胞自杀机制就会启动。与此同时，与细胞凋亡有关的一些蛋白被高度激活，致使几种重要的自噬蛋白被分解，导致自噬程序处于瘫痪状态，终止细胞自我保护功能，加速细胞死亡。

3.构建概念模型

根据上述细胞自噬与细胞凋亡的关系，可构建相应概念模型（见图3）：

图3 细胞自噬与细胞凋亡关系概念模型

五、细胞自噬与细胞癌变的关系

目前，细胞自噬在肿瘤生成和癌症发展中的作用还没有形成广泛而一致的意见。多项研究结果表明，在肿瘤发生发展的过程中，细胞自噬的作用具有两重性。

1.自噬抑制肿瘤的作用

大多数研究者认为，细胞自噬是一种对抗细胞癌变的机制。相关的机理可能为：（1）细胞自噬可以清除细胞内衰老、受损的蛋白质及细胞器，从而稳定基因组，减少细胞癌变的可能；（2）细胞自噬可以加强细胞检验点的监控作用，进而稳定基因组，减少细胞向癌细胞转变。

2.自噬的致肿瘤作用

也有相当数量的实验证据显示，自噬在多类肿瘤中活跃度较高，例如胰腺导管腺癌、肺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤等。相关机制可能为：在癌细胞中遗传物质改变，细胞已经被各种肿瘤发生机制所控制，细胞凋亡通路受到抑制。同时，肿瘤生长增殖速度快，一方面细胞代谢需要大量营养，且基因组不稳定也会导致大量错误折叠蛋白质生成，这时细胞选择性地启动自噬通路，降解错误折叠的蛋白质，为细胞提供营养物质；另一方面癌细胞易处于缺氧状态，缺氧会诱导线粒体被自噬以维持细胞生存。

六、细胞自噬在生物教学中的启示

新教材引入了细胞自噬的概念，细胞自噬作为研究的前沿领域，高中一线教师对其知之甚少，对细胞自噬和细胞凋亡、癌变之间的关系也不甚清楚。教师应关注最新的研究进展，准确把握知识内涵，将细胞自噬的知识融入相关教学内容中，并以适当的情境强化学生的探究能力。构建概念模型有助于学生对知识的内在联系进行理解和应用，教师在课堂中也应注重培养学生构建模型的能力，充分发展学生“理性思维”和“科学探究”的生物学科核心素养，促进学生理解生物科学的学以致用，进而更好地服务于日后的学习、生活与工作。