低分子肝素对食管癌术后患者深静脉血栓形成的预防效果

林海燕 杨鲸蓉 李 毅 吴林静 周顺凯

中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院心胸外科，福建 福州 350001

近年来，食管癌在中国的发病率呈逐渐升高的趋势，是临床高发的消化系统恶性肿瘤之一[1-2]。研究发现，包括食管癌在内的多种恶性肿瘤细胞若发生远端转移或播散等，能够诱导人体内多种促凝细胞激活或凝血因子的表达水平升高，增加血栓形成的风险[3-5]。目前，外科手术仍是治疗恶性肿瘤的重要手段，其作为显著的应激源，同样可以诱发患者体内的应激反应，患者术后血液呈高凝状态及血液动力学异常的风险极高[6-7]。上述均可直接导致深静脉血栓形成。该类病变一般以下肢深静脉血栓形成为主，即人体的血液在下肢深静脉出现异常凝结，阻塞下腔静脉回流所导致的急性病变[8]。发生下肢深静脉血栓形成的患者，轻度状态下会表现为患侧肢体的肿胀及疼痛感等；严重时，栓子脱落进入循环中可能会导致急性肺栓塞形成，诱发血栓后综合征，严重者可致死亡[9]。下肢深静脉血栓形成已成为恶性肿瘤患者常见的术后并发症及病死原因。术后抗凝治疗已成为必要策略，而抗凝药物的开发也是医学研究的重点问题。近年来，低分子肝素类药物的抗凝使用范围逐渐扩大，主要成分是硫酸铵基葡萄糖片段的电解质盐类及普通肝素和抗凝血酶Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂。低分子肝素能够抑制凝血酶促进血小板聚集的效果，提升组织纤溶酶原激活的水平[10-11]。但目前关于低分子肝素类药物应用于食管癌术后患者的报道较少，且类似研究中患者的异质性较大，尚需要更多的类似病例分析进行数据补充。本研究对食管癌患者术后使用低分子肝素的抗凝效果进行分析，旨在为低分子肝素的功效探讨提供一定的数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2020年6月中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院食管癌术后患者的临床资料。纳入标准：（1）经术前影像学检查、术后病理切片检查确诊为食管癌，具有相应的临床症状及体征，符合手术适应证；（2）成功实施食管癌手术治疗，临床资料完整，可以调取及分析；（3）年龄＞18岁，性别不限；（4）术后均行抗凝治疗干预（非药物干预或者药物干预），术后住院时间不短于10 d且10 d内未出现死亡；（5）在术前检查中，全部患者均未见下肢深静脉血栓形成，但有部分患者于术后发生了深静脉血栓形成（深静脉血栓形成的诊断参考《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准》[12]）。排除标准：（1）具有静脉血栓病史或相关疾病史；（2）既往有出血性疾病史；（3）合并其他恶性肿瘤；（4）合并心脏、肝脏等重要脏器功能障碍；（5）长期服用对凝血系统具有影响的药物，如阿司匹林或激素等。根据纳入、排除标准，最终共纳入168例食管癌术后患者，并根据术后抗凝药物使用情况将其分为对照组（n＝76，术后采取常规抗凝干预）和观察组 （n＝92，术后采取常规抗凝干预＋低分子肝素）。对照组中，男性47例，女性29例；平均（58.13±8.93）岁；体重指数（21.42±4.72）kg/m2；手术时长（273.58±47.25）min；病灶位置：食管上段13例，食管中段45例，食管下段18例。观察组中，男性59例，女性33例；平均（56.47±9.77）岁；体重指数（21.18±4.61）kg/m2； 手术时长（280.08±51.36）min；病灶位置：食管上段18例，食管中段56例，食管下段18例。

1.2 手术及术后抗凝方法

全部患者均接受胸腔镜下食管癌手术。术后，给予镇痛、抗感染、引流等常规措施。

对照组患者于术后采取常规抗凝干预：术后6 h，在患者身体条件允许的情况下，由家属或护理人员辅助于病床上开始活动下肢，之后逐步过渡为下床及室内的活动。术后每日进行体位调整，将头部调高20°，下肢调高30°，身体姿势维持时间不短于0.5 h，每日2次。术后，给予患者使用间歇性充气加压泵，每天2次，每次2 h。在必要的情况下，使用弹力袜进行压迫治疗。

观察组患者在对照组的基础上使用低分子肝素：从术后第1天开始皮下注射低分子肝素钙注射液，每次5000 IU，每天1次，连续给药10 d。

1.3 观察指标

（1）比较两组患者治疗前（术后即刻）、治疗后（术后10 d）凝血功能指标的变化情况。采集全部患者的外周静脉血5 ml，测定血小板计数（platelet，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）水平、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。（2）比较两组患者治疗前（术后即刻）、治疗后（术后10 d）血液流变学指标的变化情况。采集全部患者的外周静脉血5 ml，测定全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度。（3）比较两组患者术后胸腔积液引流量。（4）比较两组患者的术后并发症发生情况。

1.4 数据质量控制

全部数据均采用双人双录入的方法进行核对，保证数据的准确性和一致性。全部患者的数据均将姓名隐去，保护患者个人信息不泄露。全部参加数据处理的人员均签署数据资料保密协议。

1.5 统计学方法

应用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标的比较

治疗前，两组患者的PLT、PT、APTT、Fib水平、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的PLT均短于本组治疗前，Fib、D-D水平均低于本组治疗前，PT、APTT均长于本组治疗前，且观察组患者的PLT均短于对照组患者，Fib、D-D水平均低于对照组患者，PT、APTT均长于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 时间 PLT（×109/L） PT（s） APTT（s） Fib（g/L） D-D（mg/L）对照组（n＝76） 治疗前 338.25±40.59 11.03±1.54 32.04±3.52 2.91±0.41 2.78±0.81治疗后 273.61±41.04a 12.15±1.34a 36.38±5.46a 2.24±0.31a 0.98±0.26a观察组（n＝92） 治疗前 329.07±46.07 10.98±1.21 31.79±4.13 2.87±0.37 2.81±0.75治疗后 254.38±33.07a b 13.07±1.44a b 38.75±4.65a b 1.93±0.29a b 0.51±0.19a b

2.2 血液流变学指标的比较

治疗前，两组患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度均低于本组治疗前，且观察组患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血液流变学指标的比较 （mPa/s，±s）

表2 治疗前后两组患者血液流变学指标的比较 （mPa/s，±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 时间 全血高切黏度全血中切黏度全血低切黏度对照组（n＝76）治疗前 4.45±0.67 5.64±0.62 10.28±1.34治疗后 3.98±0.56a 5.31±0.74a 9.05±1.09a观察组（n＝92）治疗前 4.51±0.50 5.59±0.67 10.25±1.23治疗后 3.23±0.39a b4.43±0.53a b 8.41±1.18a b

2.3 术后胸腔积液引流量的比较

术后，对照组患者的胸腔积液引流量为（835.64± 110.21）ml，与观察组患者的（849.75±120.36） ml比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 术后并发症发生情况的比较

术后，对照组中，血栓性并发症（深静脉血栓形成4例，肺栓塞1例，脑梗死1例）的发生率为7.89%（6/76）；观察组中无血栓性疾病患者。两组患者的血栓性并发症发生率比较，差异有统计学意义（χ2＝5.414，P＝0.020）。对照组患者切口感染的发生率为3.95%（3/76），观察组患者切口感染的发生率为4.35%（4/92），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

有研究发现，恶性肿瘤患者的血栓发生率为10%～30%，而血栓形成机制是多方面的，其中主要被认可的几个机制包括体内血小板的激活、肿瘤细胞的促凝活性及纤溶活性、凝血系统的异常变化等[13-14]。当然，以上仅是对纯病理状态下的考虑，本研究纳入的患者均为接受手术治疗的食管癌患者，手术操作本身也是极强的血栓形成危险因素。有研究发现，包括外科手术在内的多种恶性肿瘤治疗手段，如放疗、化疗、激素、骨髓移植等，均能够诱发人体血凝状态异常[15]。恶性肿瘤患者通常血液已处于高凝状态，长期的住院、治疗、感染、中心静脉插管等操作也直接促进了血栓栓塞的出现。手术导致的组织破坏可以直接激活人体凝血系统的亢进，术后患者的活动能力也会明显降低，与未行手术治疗的恶性肿瘤相比，行手术的恶性肿瘤患者的血栓栓塞风险将提升2～3倍[16]。有研究同样发现，恶性肿瘤患者潜在的致命性深静脉血栓形成的发生风险很高，若不采取有效的措施进行防范，则该类患者出现致死性肺栓塞的概率可提升4倍及以上[17]。另有研究结果显示，恶性肿瘤猝死患者肺动脉栓塞的发生率超过50%[18]。

食管癌术后主要并发症可分为出血性疾病和血栓性疾病。食管癌患者多为中老年人，血液呈高凝状态且多伴发动脉硬化、糖尿病、高血压等，术后身体虚弱，需要更多的卧床时间，容易导致下肢深静脉血栓形成，诱发肺栓塞甚至脑梗死等。食管癌手术的创伤较大，有时为了抑制术后出血，可能不给予抗栓药物治疗，或给予止血药物治疗，因此，对于该类患者的术后深静脉血栓形成防治也是难点。目前，术后给予常规的抗凝护理干预已经成为必要的措施，如体位调整、气压泵等方法，均是有效的抗凝护理方法。

肝素是最常使用的抗凝药物，具有显著的抗凝作用，但肝素具有诱发血小板降低的作用，故在使用方面受到一定的限制。本研究中，观察组患者所使用的低分子肝素属于肝素的衍生药物，对普通肝素经过亚硝酸分解纯化等合成。低分子肝素具有高度选择性的抗Xa因子效果。低分子肝素不会与血小板的Ⅳ因子产生中和反应，因此，不会对血小板的聚集功能产生影响，对于已经形成的血栓还具有间接的溶解作用，而且对纤溶系统及凝血系统的干扰作用小，可以产生一定的血管内皮保护功效，安全性高[19]，这也成为低分子肝素目前被广泛接受的主要原因。

本研究结果显示，观察组患者凝血功能指标、血液流变学指标的变化幅度均大于对照组患者；提示在术后常规抗凝手段的基础上联合使用低分子肝素，能够进一步改善患者的血液黏稠度；两组患者的胸腔引流量并无显著差异，表明低分子肝素并不会对术后胸腔引流量造成明显影响。本研究中，术后，观察组患者并未发生血栓性并发症，而对照组患者血栓性并发症的发生率明显高于观察组患者，提示低分子肝素能够有效降低术后深静脉血栓形成风险。目前，对于低分子肝素在手术后的使用时间、剂量和疗程等，尚缺乏统一的标准，主流观点一般认为在术后当日开始使用，并且连续使用时间需控制在7～10 d[20-21]。本研究中的患者主要依据该种方法完成的术后抗凝治疗。当然，目前也存在术后低分子肝素仅使用5 d的报道，同样得到较为满意的结果[22]。关于低分子肝素的使用方法，仍然是今后分析的课题之一。

本研究在一定的不足之处，例如，本研究为回顾性研究，病例数量有限，结果的论证强度不足。另外，本研究中所纳入的患者均采取胸腹腔镜下食管癌手术的方式，对于其他手术方式，如开胸手术，对术后患者凝血情况的影响程度，亦需今后进行深入的分析。

综上所述，对食管癌术后患者适当给予低分子肝素抗凝治疗，可以在短期内有效改善凝血功能指标及血流动力学指标，降低患者术后血栓性并发症的发生风险，用药安全性较高。