急性下肢骨折合并深静脉血栓形成患者治疗后凝血指标的变化
2021-11-20张蕴鑫刘建龙程志远李金勇
张蕴鑫 刘建龙 贾 伟 田 轩 蒋 鹏 程志远 李金勇 刘 笑
北京积水潭医院血管外科,北京 100035
急性下肢骨折的患者合并深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是骨科常见并发症[1],由于其存在较高的发病率而引起广泛重视。对于急性下肢骨折合并DVT患者常见治疗方法有抗凝、经导管接触性溶栓治疗(catheter-directed thrombolysis,CDT)及机械血栓清除术等[2]。美国胸科医师学会第10版指南[3]推荐对于急性DVT,症状时间<14 d,一般状况良好,预期生存期>1年并且出血风险低的患者可考虑行CDT治疗。目前研究证实,CDT能有效清除血栓,但建议纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)<1 g/L时停用溶栓药物,避免出现严重出血[4],但对于尿激酶联合CDT治疗时有关体内各项凝血指标的变化鲜有报道。因此本研究探讨监测凝血指标变化在CDT治疗急性下肢骨折合并DVT的应用,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年1月至2020年6月北京积水潭医院收治的急性下肢骨折患者的临床资料。纳入经彩色多普勒超声或造影诊断急性DVT患者。排除标准:(1)不宜行溶栓治疗者(包括颅内出血、蛛网膜下腔出血、脊髓神经损伤,椎管内外伤或手术、动脉瘤、有出血倾向的肿瘤、10 d内曾有胸外按压史、严重未得到控制的高血压、有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动静脉畸形史、严重的肝病,包括肝功能衰竭、肝硬化、门脉高压及活动性肝炎、脑卒中史等);(2)女性合并妊娠者;(3)体重<50 kg或>80 kg者(因使用溶栓药物药量固定)。根据纳入与排除标准,共纳入102例患者,男60例,女42例;年龄21~78岁,平均(42.3±0.6)岁。根据治疗方式不同分为联合组(n=51,CDT联合抗凝治疗)和抗凝组(n=51,单纯抗凝治疗)。联合组,男性25例,女性26例,平均年龄(41.5±0.4)岁;抗凝组,男性29例,女性22例,平均年龄(43.3±0.5)岁。两组患者临床特征比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法
联合组患者采用Seldinger技术穿刺腘静脉或股静脉,根据血栓范围选择合适长度的溶栓导管直接置于血栓内,每日给予尿激酶(50万U溶于500 ml生理盐水)泵入治疗,每次泵入时间2 h,共使用3 d;同时每12 h皮下注射依诺肝素钠注射液0.4 ml行抗凝治疗,共14 d。抗凝组患者每12 h皮下注射依诺肝素钠注射液0.4 ml,共14 d。
1.3 观察指标
联合组患者在治疗前、治疗后3 d和治疗7 d空腹抽取静脉血2.7 ml,检测凝血指标[D-二聚体、Fib及纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product,FDP)];抗凝组患者于治疗前和治疗后7 d抽血检测相同凝血指标。统计治疗期间并发症发生情况(出血、肺栓塞和死亡)。
1.4 统计学方法
应用Stata 15.0统计学软件对数据进行分析,计量资料以(±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;不同时间点比较采用重复测量方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验;P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 凝血指标比较
治疗前,两组患者D-二聚体、Fib和FDP水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者D-二聚体、Fib和FDP水平均低于治疗前;抗凝组患者的Fib 高于联合组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。(表1)
表1 治疗前后两组患者凝血指标比较(±s)
表1 治疗前后两组患者凝血指标比较(±s)
注:与治疗前比较,*P<0.05
指标 时间 联合组(n=51)抗凝组(n=51) t值 P值D-二聚体(mg/L)治疗前 9.15±7.23 9.81±4.94 1.9080.059治疗后7 d 4.31±3.46* 4.48±3.45*0.2480.805 Fib(mg/dl)治疗前 408.35±112.36426.80±129.824.9270.445治疗后7 d 352.96±122.44* 399.06±94.16*2.1310.036 FDP(μg/ml)治疗前 23.49±22.18 26.06±11.612.1190.062治疗后7 d 10.38±8.15* 10.65±7.48*0.1740.862
2.2 凝血指标变化比较
不同时间点,联合组患者凝血指标变化比较,差异有统计学意义(P<0.01);进一步两两比较,治疗后3 d D-二聚体和FDP表达水平最高,治疗后7 d Fib表达水平高于治疗后3 d,差异有统计学意义(P<0.05)。(表2)
表2 联合组患者不同时间的凝血指标变化比较 (±s)
表2 联合组患者不同时间的凝血指标变化比较 (±s)
注:与治疗前比较,aP<0.05;与治疗后3 d比较,bP<0.05
时间 D-二聚体(mg/L) Fib(mg/dl) FDP(μg/ml)治疗前 9.15±7.23 408.35±112.36 23.49±22.18治疗后3 d 19.40±11.23a 302.41±98.66a 56.34±47.46a治疗后7 d 4.31±3.46a b 352.96±122.44a b 10.38±8.15a b F值 47.716 11.502 30.512 P值 <0.01 <0.01 <0.01
2.3 并发症情况
治疗期间,两组患者均未发生大出血、肺栓塞和死亡等并发症。
3 讨论
由于北京积水潭医院为创伤和烧伤救治中心,收治较多急性严重下肢骨折患者,急性期多数患者需卧床休养易发生DVT。骨折后卧床、活动受限等导致静脉血流瘀滞引起的组织水肿严重影响静脉回流,因此骨折作为DVT的始动因素。严重创伤后机体通常伴随纤维蛋白溶解,而过度的纤维蛋白溶解会加重病情,严重者甚至致死,严重损伤合并低血压导致凝血失衡,可表现为高纤溶状态、纤维蛋白原快速减少等。此时患者进行溶栓治疗,需密切监测凝血指标如D-二聚体、Fib和FDP表达水平,纤溶酶降解Fib,产生D-二聚体和FDP,可以通过观察三者动态变化来判断血栓溶解情况。CDT治疗能快速且直接溶解血栓,增加与血栓接触时间,且局部溶栓药物浓度较高,减少对全身系统的影响[4]。然而慢性下肢静脉血栓治疗时完全无法溶解,或只能部分溶解,因此本研究纳入急性期DVT患者。
联合组患者治疗后3 d D-二聚体表达水平最高,D-二聚体此时升高是由于血栓与尿激酶接触时激活纤溶酶,降解Fib产生D-二聚体。治疗后7 d降低D-二聚体和FDP水平,提示溶栓治疗有效;两组患者在治疗7 d后,D-二聚体表达均低于治疗前,差异有统计学意义,随着血栓溶解,静脉血流恢复通畅,泵入的尿激酶被血流快速带走,造成残余血栓周围尿激酶浓度下降,纤维蛋白裂解减少,故D-二聚体下降[5]。D-二聚体在抗凝治疗基础上会随时间延长而下降,治疗3 d时溶栓继发的纤溶亢进使D-二聚体升高,而溶栓继发的纤溶亢进在治疗7 d内作用消失,因此下肢DVT患者在常规抗凝治疗基础上行CDT治疗后机体高凝状态改善。
Fib是由肝脏合成的凝血因子,其浓度升高常见于高凝、血栓形成等,因此作为CDT治疗后监测出血的首选指标[6-7]。纤溶酶不仅使血栓中纤维蛋白裂解产生D-二聚体,也降解血循环中Fib,导致Fib迅速降解,因此Fib下降速度增快[8-9];对D-二聚体水平较高的患者需密切关注Fib下降,若Fib过快下降需警惕出血可能[10]。本研究结果显示,治疗后7 d Fib表达水平高于治疗后3 d,差异有统计学意义,表明溶栓继发的纤溶亢进在治疗7 d内作用消失。
FDP是在纤溶酶的作用下,纤维蛋白原或纤维蛋白分解产物的总称。FDP包括交纤维蛋白复合体及单体的降解产物,其中复合体的降解产物包括D-二聚体等,水平升高提示机体内纤溶的活性亢进[11]。D-二聚体作为FDP的组成,数值应小于FDP,D-二聚体和FDP通常同时增高[12]。FDP是纤溶系统被激活的标志物,检测特异性强;D-二聚体是血栓溶解的标志物,检测的灵敏度高,但特异度弱[13]。FDP增高程度较为明显,其原因是由于体内大量纤溶酶被激活,对纤维蛋白原进行分解,产生大量FDP所致[14]。
与抗凝组相比,联合组患者治疗后7 d的FDP和D-二聚体水平比较,差异无统计学意义,表明联合治疗与抗凝治疗相比,1周后患者溶栓继发的纤溶亢进基本消失。目前凝血检查均属于被动检测,新型检验项目的开展能更积极主动地监测凝血变化[15]。截至目前,下肢骨折患者的纤溶活性及其在溶栓治疗后变化的研究还较少,未来可以进一步研究溶栓治疗对于新型血栓分子标志物的影响。本研究为回顾性研究,还需要大规模临床试验研究;依据经验而选择的尿激素使用剂量对结果也造成一定偏倚。
综上所述,急性下肢骨折合并DVT的患者使用尿激酶联合CDT治疗,需密切监测凝血指标如D-二聚体、Fib等变化,有助于判断溶栓效果,是指导溶栓治疗的重要指标。