口服多西环素联合强脉冲光治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床疗效研究

阙冬梅，梁国雄，杨 娟，唐渝璐

（广东医科大学附属中山医院/中山陈星海医院皮肤科，广东 中山 528415）

玫瑰痤疮好发于（20～50）岁的女性，是一种好发于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位的慢性复发性炎症性疾病[1]，其发病机制复杂，涉及遗传、外界诱发因素，微生物菌群失调，神经功能及免疫系统紊乱等多个环节[2]。玫瑰痤疮治疗方法多样，包括外用、口服及非药物治疗，总的原则是根据不同类型选择不同治疗方法[3]。不同的指南和共识[4-7]存在一定区别，目前没有统一且可以获得长期稳定效果的治疗方案，玫瑰痤疮极易受多种因素刺激而反复发作，严重影响患者的心情、生活质量及精神状态。因此针对不同类型玫瑰痤疮探讨更为有效安全且可以获得长期稳定效果的治疗方法是皮肤科临床医生坚持不懈、为之努力的工作方向。玫瑰痤疮患者本身皮肤屏障遭受破坏，对各种刺激耐受性较差[8]，目前认为，强脉冲光除了可以破坏扩张的毛细血管，还可以通过光调作用和抗炎功能促进皮肤屏障修复，可作为玫瑰痤疮的联合治疗手段。研究口服多西环素联合强脉冲光治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，通过比较治疗有效率及停药后一个月的有效率，评估该方案对丘疹脓疱型玫瑰痤疮的有效率和对皮肤屏障功能的影响和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2019年8月至2020年7月本院门诊入选的丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者63例，其中男性6例，女性57例，年龄（18～42）岁。纳入标准：① 符合丘疹脓疱型玫瑰痤疮的诊断标准；② 年龄（18～55）岁，性别不限；③ 除外脂溢性皮炎、寻常痤疮、激素依赖性皮炎等，需要与之鉴别的皮肤病患者；④ 能坚持完成治疗及随访且研究期间未使用其他方法治疗者；⑤ 日常护肤方面能够接受科学的护肤观，遵循温和清洗，加强保湿，严格防晒的原则。排除标准：① 患有光敏性疾病者；② 瘢痕体质者；③ 有暴晒或过度美容护理致皮肤不稳定患者，或有皮肤破损及面部感染性皮肤病患者；④ 3个月内有口服或外用维A酸、糖皮质激素类或光敏性药物者；⑤ 面部有复发性单纯疱疹史者；⑥ 妊娠及哺乳期女性；⑦ 患有精神疾病、癫痫、皮肤恶性肿瘤者；⑧ 合并其他严重系统疾病不适合参加本次研究者；⑨ 对治疗效果期望值过高的患者。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 全部患者口服多西环素片100mg，1次/d，共8周。治疗组较对照组在口服多西环素的基础上于第14天（第2周结束时）、35天（第5周结束时）、56天（第8周结束时）行强脉冲光治疗各一次。具体光疗法：美国科医人M22，滤光片590nm，双脉冲模式，能量（12～18）J，光斑面积35mm×15mm，治疗部位出现淡红斑至中等红斑为治疗终点反应。未达到终点反应的部位可适当重叠治疗一次，特殊部位如双侧颧颊部需要较其他部位能量低，避免反应过重。患者第一次治疗前行光斑测试以选择合适的能量参数，不同治疗部位可以适当调整能量参数，每次治疗前清洁面部皮肤，无需麻醉，术者及患者均佩戴护目镜，治疗部位涂导凝胶，按顺序治疗，治疗间隔3周，共治疗3次。患者术后清洁面部，立刻冷敷胶原蛋白膜（创福康胶原贴敷料，广州创尔生物技术有限公司）30min。术后24h面部才能清洗，48h内禁止应用任何化妆品，术后严格防晒，避免使用含有酒精，香精及致敏防腐剂的护肤品，避免使用去角质磨砂颗粒、洁面仪、清洁面膜及去美容院护理等。避免暴晒和食用过烫食物及饮酒和含醇饮料。

1.3 随访 每位患者治疗前、第56天（第8周结束时）、第84天（停药4周时）为拍摄VISA照片和皮损积分评分时间点［即复诊时间，前后相差不超过（1～2）d］，总共3个时间点。用VISIA皮肤图像分析仪（Canfield科技公司，USA）拍摄照片后再由一名未参加治疗的医生进行盲态观察和记录。面部红斑积分统一在室温（22～25）℃，湿度40%～60%情况下由医师和患者分别评分。

2 疗效判断

2.1 治疗有效率 根据患者面部红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及瘙痒情况进行评分，皮损积分为上述各项积分之和。疗效判定总积分下降指数=（治疗前-治疗后）总积分÷治疗前总积分×100%。治愈：总积分下降指数＞90%；显效：总积分下降指数为51%～89%；好转：总积分下降指数为20%～50%；无效：总积分下降指数＜20%。有效率=（痊愈+显效）例数÷总例数×100%。

2.2 面部持久性红斑医生评价 采用临床医师红斑评估量表[9]（CEA）对面部红斑程度进行评分，严重程度分为无、几乎无、轻、中、重5个等级，依次对应无红斑、轻微红斑、明显红斑、显著红斑、焰火般红斑，分别为0分、1分、2分、3分、4分，同时根据对应等级的标准图片进行评价。见表1。

2.3 面部持久性红斑自我评价 采用患者自评量表[10]（PSA），PSA量表中，先由患者根据指示语进行VAD评分，再进行等级评价，其中0为无，（1～3）分为几乎无，（4～6）分为轻度，（7～9）分为中度，10分为重度，重度代表自己难以忍受的火焰般红斑。

2.4 VISIA皮肤图像红斑绝对值 每个治疗时间点各自的红斑绝对值。

2.5 表皮通透屏障功能评估 ① 角质层含水量：用Corneometer CM825皮肤水分测试仪（德国Courage+Khazaka Electronic GmbH公司）测量面部左右对称皮损区域皮肤角质层含水量，相同位置测量3次，取均值；② 经表皮失水量：用Vapometer测试仪（芬兰Delfin公司）测量面部左右对称皮损区域的经皮失水量（TEWL），每个位置测量3次，10s，取平均值。

2.6 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行数据分析，治疗有效率用（%）表示，进行卡方检验。针对持久性红斑医生评价值，面部持久性红斑自我评价值用（）表示，用秩和检验进行分析。针对VISIA红斑分值、角质层含水量及TEWL用（）表示，t检验进行分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者总体有效率比较 两组患者治疗结束后及观察4周后总体有效率比较，见表2和表3。

表3 两组患者治疗结束观察4周有效率比较（n，%）

3.2 两组患者持久性红斑医生评价值 面部持久性红斑自我评价值，VISIA皮肤图像红斑绝对分值比较见表4和图1。

表4 两组红斑CEA评分、PSA评分及VISIA红斑绝对分值（，分）

表4 两组红斑CEA评分、PSA评分及VISIA红斑绝对分值（，分）

注：与对照组比较，*#▲P＜0.05。

组别 观察指标 治疗前 治疗8周 观察4周CEA评分 2.46±1.13 1.35±1.32 1.42±0.98*PSA评分 6.36±2.15 3.32±1.41 3.45±1.56#VISIA红斑分值 47.62±12.58 30.56±11.45 32.15±12.61▲对照组 CEA评分 2.41±1.22 1.85±1.36 1.97±0.86 PSA评分 6.52±2.39 4.67±1.73 5.01±1.94 VISIA红斑分值 47.13±13.35 35.72±12.26 40.53±13.18联合组

图1 VISA图片效果展示

3.3 两组患者皮肤屏障功能指标即皮肤角质层含水量（CU）和经皮失水量（TEWL）的比较 具体见表5。

表5 皮肤角质层含水量（CU）和经皮失水量（TEWL）的比较（，g·h-1·cm-2）

表5 皮肤角质层含水量（CU）和经皮失水量（TEWL）的比较（，g·h-1·cm-2）

注：与对照组比较，*#▲★P ＜ 0.05。

组别 0周 8周 12周角质层含水量（%） 经表皮失水量 角质层含水量 经表皮失水量 角质层含水量 经表皮失水量联合组 46.38±13.60 28.22±11.54 59.76±15.14# 19.25±6.32* 58.62±13.81★ 21.49±5.68▲对照组 47.62±13.75 27.94±12.03 54.26±14.52 23.20±8.78 52.37±14.10 25.64±8.27

联合治疗组1例因疼痛感较明显不能耐受退出，其余患者未出现强脉冲光治疗后明显灼热、刺痛及术后皮肤敏感性加重。对照组有2例因口服多西环素出现呕吐和胃部隐痛退出。治疗结束后的随访期联合治疗组有1例，对照组有2例失访，其余均完成随访观察。

4 讨论

玫瑰痤疮是一种较为常见的慢性复发性炎症性皮肤病，主要表现为阵发性潮红、持续性红斑、丘疹脓疱、毛细血管扩张和肥大增生改变，伴有或不伴有眼部症状以及主观症状如灼热、刺痛、干燥或瘙痒。临床表现多样，诊断主要依据临床表现和病史资料，而缺乏特异性检查[11]。此外，玫瑰痤疮病因不明、发病机制复杂、病程迁延以及有效的治疗手段有限，严重影响患者的生活质量[12]。

目前的观点普遍认为，炎症是玫瑰痤疮发病机制的中心环节，其发生发展与基质金属蛋白酶（MMP）、清除活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）等有密切关系，而四环素类药物有抑制MMP和ROS以及NO的作用，此外还可抑制肉芽肿形成和血管生成[13]。关于丘疹脓疱型玫瑰痤疮的治疗四篇指南/共识均推荐首先口服多西环素，必要时可联合或更改为小剂量异维A酸，米诺环素虽亦属于四环素类药物，但在西方人群中发现，其可能导致自身免疫性肝炎，加拿大指南将多西环素、西环素优于米诺环素推荐；而瑞士指南中特别提出不再推荐米诺环素用于玫瑰痤疮的治疗。作为微生物之一的毛囊蠕形螨也参与了玫瑰痤疮的发病环节，尤其是在丘疹脓疱型玫瑰痤疮当中，而四环素类药物对蠕形螨有明确的抑制和杀灭作用。除药物治疗之外，非药物治疗如强脉冲光、激光、冷冻和手术等方法对特定类型的玫瑰痤疮可取得药物无法达到的效果。阵发性潮红、持久性红斑和毛细血管扩张型玫瑰痤疮加拿大指南和全球共识均提到联合强脉冲光和激光治疗。目前认为，IPL治疗玫瑰痤疮可能与以下机制有关：① 选择性光热作用与热传导破坏扩张毛细血管；② 作用于皮脂腺，减少皮脂分泌；③ 热效应参与杀蠕形螨；④ 光调作用，抗炎及促进皮肤屏障功能修复。此外，强脉冲光治疗还具有术中温和，疼痛度低，患者接受度高，术后不良反应少及几乎无误工期的特点，已经成为玫瑰痤疮的一线治疗方案。

本研究应用多西环素结合强脉冲光治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，同时设计单纯口服多西环素作为对照，比较两者联合治疗和单纯口服药物治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的治疗有效率差异及对皮肤屏障功能的影响，还包括通过医师和患者对红斑的评分来探讨以上治疗对持续性红斑的作用。结果表明，多西环素联合强脉冲光治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮较单纯口服多西环素治疗有效率更高，停药4周后联合组有效率仍高于对照组。

皮肤屏障功能受损导致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎症反应，反过来进一步破坏皮肤屏障，即导致经表皮失水量增加，角质层含水量减少。研究发现联合强脉冲光对皮肤屏障功能指标的改善更明显，虽然联合治疗组和对照组治疗前后的经表皮失水量均较前明显降低，但联合组降低更明显，且差异具有统计学意义。角质层含水量在治疗后两组均上升，但联合组上升更明显，差异具有统计学意义。

强脉冲光通过选择性光热作用原理破坏扩张的毛细血管，从而发挥治疗持续性红斑的作用。此外，还可通过胶原重塑来改善胶原纤维紊乱和皮肤弹性减弱的情况，进一步改善红斑和毛细血管扩张，减少炎症的发生。结果也表明联合强脉冲光治疗组医师评分和患者自我评分红斑分值、VISIA皮肤检测红斑分值均降低得更为明显，其中自我评分红斑分值（PSA）和VISIA皮肤检测红斑分值降低幅度更大，且两者一致性更高，这与施琦等教授提到的患者自评的持久性红斑严重程度（PSA）比医生评价的持久性红斑严重程度（CEA）与阵发性潮红相关度更强相似，理论上PSA和VISA检测的红斑分值更能客观地反映患者真实的潮红严重程度。

综上所述，对于丘疹脓疱型玫瑰痤疮相对于单纯口服多西环素，联合强脉冲光的治疗可提高治疗有效率，改善皮肤屏障功能且停止治疗后复发概率更低，为临床治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮提供更好的思路和证据。