急性主观性耳鸣发病机制及治疗进展

王琪妹 王林娥

耳鸣指在无外界声源时，耳内或颅内感知有一种或多种声音。耳鸣按发生机制可分为：①主观性耳鸣：在没有外界声源刺激的情况下，听觉通路上出现的异常信号，是由听觉刺激的缺失造成的声音假知觉。②客观性耳鸣：是由身体产生并通过骨导或中耳腔传递到耳蜗的声音（如血管源性或肌源性）[1]。根据病程可分为：①急性耳鸣：病程在3个月内；②亚急性耳鸣：病程在3～6月内；③慢性耳鸣：病程≥6个月[2]。研究表明耳鸣的病程影响急性主观性耳鸣的康复效果[3,4]，急性及亚急性主观性耳鸣预后较慢性耳鸣好[5]，急性主观性耳鸣患者随着病程的延长治愈的概率逐渐降低[6]。客观性耳鸣发生机制较明确，而主观性耳鸣的机制尚不十分清楚，本文主要就急性主观性耳鸣的发生机制与治疗进行综述，以期为进一步研究及指导治疗提供理论依据。

1 急性主观性耳鸣的发生机制

所有关于外周及中枢听觉传导通路的异常均有可能导致急性主观性耳鸣。目前关于急性主观性耳鸣的产生普遍认为是兴奋与抑制的失衡[7]。可能的发生机制如下：

1.1 外周病变

既往研究认为过度噪声暴露是急性主观性耳鸣的主要原因，因此将急性主观性耳鸣的发生定位在耳蜗。有学者认为耳蜗毛细胞损伤是急性主观性耳鸣的主要发生部位[8,9]，因为耳鸣患者多伴听力下降[10]，且耳鸣的响度与听力阈值有关。有研究显示听力损失特别是高频听力损失的耳聋伴耳鸣者占96.9%[11]，提示听力下降是耳鸣发生的高危因素。毛细胞损伤致急性主观性耳鸣，可能的原因是毛细胞损伤后产生持久性去极化、自发活动增加，使神经兴奋性增加、外周传入增加，听皮层产生异常信号[12]。急性主观性耳鸣的诱因，如噪声损伤等，可通过氧化应激或耳蜗缺血导致急性耳蜗损伤，诱发耳鸣[7]。有研究发现伴耳鸣的正常听力受试者存在耳蜗死区或外毛细胞（outer hair cell,OHC）损伤[8]；有学者发现耳鸣患者畸变产物耳声发射（DPOAE）明显低于无耳鸣的患者，推测OHC的减少与耳鸣的发生有关[13]。Chen总结噪声暴露后OHC的相关研究结果认为OHC损失达1/3时，纯音听阈也可能正常[14]，可以解释部分急性主观性耳鸣患者纯音听阈正常而DPOAE幅值下降。以上均提示毛细胞损伤在急性主观性耳鸣发生中占有重要地位，多被认为是急性主观性耳鸣的启动因素。

毛细胞损伤无法完全解释耳鸣的发生，耳鸣可能发生在听力正常的患者中，这类患者毛细胞功能正常。耳鸣的发生可能与内毛细胞或突触的部分听神经纤维损伤有关，耳蜗突触损伤在急性主观性耳鸣的发生中的作用逐渐被重视。研究发现即使中等噪声暴露仍可造成突触的损伤及传入神经阻滞。Singer等[15]等发现，暴露于10 kHz、120 dB SPL噪声后2小时，有90%以上大鼠出现急性主观性耳鸣（31只大鼠中有29只有耳鸣）；组织学发现这部分大鼠耳蜗中部和基底部内毛细胞（inner hair cell,IHC）带状突触显著减少，这种情况与耳鸣有关；与噪声暴露前相比，大鼠的听性脑干反应（ABR）振幅明显降低，提示IHC带状突触减少，可能与耳鸣发生有关。Dan Bing等[16]发现噪声暴露诱发急性主观性耳鸣的大鼠，行为性耳鸣与内毛细胞突触分子数据一致，且治疗后耳鸣减轻的大鼠内毛细胞突触减少程度较轻，证实噪声暴露后急性主观性耳鸣大鼠存在突触损伤；可能原因是噪声暴露导致的IHC带状突触损伤、传入阻滞，改变了听觉神经活动。突触病变是目前公认的隐性听力损失的发生机制[16]，突触病变致急性主观性耳鸣者纯音听阈正常，与隐性听力损失的定义一致。

1.2 中枢病变

随着研究的深入，中枢听觉系统在急性主观性耳鸣发生中的作用逐渐被重视。有学者总结耳鸣发生的中枢部位主要集中在耳蜗核、下丘（inferior colliculus,IC）、听皮层及边缘系统等[17]。耳蜗核由耳蜗背侧核（dorsal cochlear nucleus,DCN）、腹侧核（ventralcochlearnucleus,VCN）组成。研究认为中枢听觉系统神经元自发放电率（spontaneous firing rates,SFRs）的增加是耳鸣的一种潜在的神经基础[18]。LUO等[19,20]发现有耳鸣行为的大鼠在爆破声暴露后即刻出现DCN和下丘的SFRs显著增加，在DCN中持续1个月，在IC中持续3个月；在爆破声暴露1天及1月时听皮层的SFRs无增加，在爆破声暴露后3个月时SFRs只在有耳鸣的大鼠中增加；上述结果提示急性主观性耳鸣可能是由于低位听觉中枢的过度活动所致并支持假设：爆破声暴露后DCN与IC自发活动的增加可能与听神经元的过度兴奋有关。

我国常用水杨酸类药物诱导耳鸣，较多研究表明水杨酸诱导的耳鸣多是短暂性的、停药后消失[21,22]，此特性可提示急性主观性耳鸣的发生机制。Jastreboff等[19]对豚鼠腹腔注射水杨酸钠诱导耳鸣，发现2小时后IC神经元的SFRs显著增加。Manzoor等[23]发现切除耳鸣大鼠DCN的2～3周内，IC的异常兴奋显著降低，说明早期IC的异常激活可能还是由于外周传入减少。上述研究提示急性主观性耳鸣出现下丘的过度活动，早期可能是传入减少所致，随后可能存在自身的异常激活；因为有研究发现大鼠在切除双侧DCN3～5个月后，噪声仍可诱发耳鸣，提示IC可能存在自身异常激活。有学者发现在听觉创伤恢复后IC的过度活动仅限于特定频率，尤其是与外周听力阈值下降有关的频率[24]。Mulders等[24]发现噪声暴露的豚鼠IC的SFRs增加，且暴露后2小时的自发放电高于暴露后1小时，在耳蜗电图听神经复合动作电位（CAP）阈值升高区域，SFRs有升高的趋势；恢复后的CAP阈值下降程度与IC记录到的自发活动水平之间存在明显的相关性，且IC的SFRs与永久性耳蜗损伤的程度成正比。这均提示听阈下降对IC自发活动增加的作用。

既往研究发现噪声暴露后听觉皮层也显示出自发放电率的增加，提示听皮层是耳鸣的感知部位。有学者发现听皮层在耳蜗损伤后第7天和第30天的SFRs都明显增加[25]，提示增益增加。但也有研究发现噪声暴露的豚鼠IC的SFRs与急性暂时性阈值丧失之间缺乏相关性[24]，表明最初的听觉剥夺并没有触发自发放电率的增加。LOU等发现爆破声暴露后的大鼠听皮层在1天及1月时均未出现SFRs的增加，但在3月时SFRs出现增加，提示听皮层与慢性耳鸣有关。关于慢性耳鸣机制的研究提示，在耳蜗出现损伤后，中枢听觉神经系统存在重塑机制[17]，但听皮层在急性主观性耳鸣发生中的作用存在争议，需进一步研究探讨。

1.3 神经炎症

有研究发现神经炎症可能是急性主观性耳鸣发生的一个新的机制[26]。Hwang等[26]采用水杨酸诱导耳鸣小鼠模型研究发现，水杨酸诱发耳鸣时，耳蜗和中脑中N-甲基-d-天冬氨酸受体亚基2B（NR2B）基因的表达水平有一定程度的升高。此外，水杨酸诱导的耳鸣，耳蜗和IC的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β基因也显著上调[27]。Etanercept是TNF-α阻滞剂，以Fc（单克隆抗体的可结晶部位）区域依赖性方式诱导调节性巨噬细胞，有助于炎症的消退，已被批准用于风湿性疾病[28]；Hwang等[26,29]研究发现Etanercept可显著降低水杨酸诱导的耳鸣相关变化，直接改善水杨酸导致的耳鸣；Etanercept还可通过TNF-R和NMDA受体之间的相互作用间接减轻水杨酸诱导的耳鸣。这些发现支持了神经炎症是水杨酸诱导耳鸣的新机制的假说。

2 急性主观性耳鸣的治疗进展

对于急性主观性耳鸣患者的治疗，目前临床多采用的治疗方案与短期突发性聋的治疗方式一致，且治疗越早效果越好[30]。目前多认为急性主观性耳鸣的治疗需参考可能的发病机制[30]，低中频耳鸣多与膜迷路积水有关，蜗孔附近内外毛细胞的活性增加而引起耳鸣，在使用激素治疗的基础上，要结合改善微循环治疗，有效率为80.77%[31]；而高频耳鸣多考虑为毛细胞损伤，要联合使用离子通道阻滞剂即利多卡因进行治疗，疗效较低中频为差，有效率为72.30%[31]。但临床上因急性主观性耳鸣就诊的患者比例较慢性主观性耳鸣的患者比例少，追溯其原因，多为急性主观性耳鸣持续存在，继发睡眠障碍、焦虑、抑郁等心理障碍，导致生活质量下降，方才就诊。耳鸣一直是临床治疗的难点，主观性耳鸣尤其是慢性主观性耳鸣，常难以消除[32]，因此较多学者建议应重视患者对的耳鸣的认识及适应，通过降低疾病对患者造成的影响，以达到治疗目的。耳鸣治疗的新进展如下。

2.1 类固醇类药物

耳蜗损伤是部分急性主观性耳鸣发生的主要原因。急性耳蜗损伤可由耳蜗活性氧累积、耳蜗缺血再灌注损伤和耳蜗神经递质释放增加等导致的听神经元兴奋毒性引起。动物实验表明，早期耳蜗损伤具有可逆性[3,7]，既往类固醇治疗急性主观性耳鸣效果研究，认为耳蜗急性损伤的1～3月是可逆的[3]，适当的治疗可以消除急性主观性耳鸣。Yong-Hwi等[3]对139名接受鼓室内注射地塞米松（Intratympanic dexamethasone，ITD）治疗的急性主观性耳鸣患者的治疗效果分析发现，急性主观性耳鸣的治愈率与耳鸣持续时间显著相关，单侧耳鸣比双侧耳鸣效果更好。Shim等[33]研究证实ITD对急性特发性耳鸣和急性噪声性耳鸣的治疗效果相似，有效率分别为35.9%、25%，ITD可能是治疗急性噪声性耳鸣的有效方法。Kim等[7]等采用噪声诱发大鼠急性主观性耳鸣，予类固醇药物治疗10天后，类固醇治疗组大鼠耳鸣效果明显优于对照组，证实类固醇可减弱耳鸣强度。上述结果提示ITD在治疗急性主观性耳鸣中的作用。但也有研究对ITD治疗急性主观性耳鸣存在质疑，Lee等[34]对病程1月内的急性主观性耳鸣患者行ITD治疗，发现治疗效果与注射生理盐水的对照组无明显差异，该结果可能与纳入研究对象的听力有关，听力均在20～25 dB nHL，提示听力正常或接近正常的急性主观性耳鸣者，ITD治疗效果可能不佳，可能与这类患者急性主观性耳鸣的发生机制有关。关于ITD治疗急性主观性耳鸣，有较多临床研究正在进行，ITD对急性主观性耳鸣治疗效果需与急性主观性耳鸣的发生机制结合起来进行探讨。

2.2 N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂

已有动物实验证实NMDA受体活性与急性主观性耳鸣的发生有关，急性主观性耳鸣可能与NMDA受体通路激活有关[35]。IHC和初级传入神经元之间的突触是谷氨酸能的突触，有NMDA受体（NMDAR），谷氨酸诱导的突触兴奋毒性使NMDA受体通路激活、树突肿胀和活性氧产生，而导致突触损伤[16]，NMDA受体拮抗剂（如AM-101）可抑制这一过程，减轻突触损伤，保留了IHC突触和听觉神经的信号传递。Staecker等[35]对急性主观性耳鸣患者行AM-101治疗安全性的第3期临床试验表明，在3～5天内反复鼓室内注射AM-101（0.87 mg/mL），未见明显药物相关的不良反应，少数患者出现与操作相关的听力暂时性下降，即听力下降仅在气导，提示AM-101对听力无影响，这与临床动物模型的结果一致。AM-101作为一种新型的治疗急性主观性耳鸣的药物，已有研究结果证实其在治疗内耳损伤性耳鸣中的作用，进一步的动物及临床试验正在进行中。由于NMDA受体仅存在于低自发放电率（low spontaneous rates,LSR）纤维，lSR纤维约占与IHC连接的传入纤维的40%；Dan Bing等[16]认为中枢增益存在临界水平，应保持活跃的传入纤维和稳定的IHC带状突触的临界水平（60%），以保持产生补偿性中枢增益的能力。NMDA受体通路与在急性主观性耳鸣的发生及其与中枢的联系需进一步探讨。

2.3 认知行为疗法

耳鸣的认知行为疗法（cognitive behavioral therapy,CBT）是近年治疗耳鸣的新方法。CBT是属于心理治疗的一类方法，目的是通过有效的行为认识不良认知和纠正消极思想，CBT方法包括心理教育、咨询、放松训练、行为重新激活和正念练习[36]，以减少耳鸣对患者造成的困扰，降低耳鸣对生活质量的负面影响。《欧洲多学科耳鸣指南：诊断、评估和治疗》[32]将CBT作为耳鸣唯一强烈推荐的治疗方法。已有大量临床研究证实CBT治疗慢性主观性耳鸣的疗效[37]。关于CBT对急性主观性耳鸣治疗的研究较少，可能与患者患病时间较短、对疾病的认识程度等有关，且患者多不愿意接受耳鸣与心理问题有关；因此CBT是否可以减少急性主观性耳鸣患者继发心理障碍的发生、达到治疗的目的，尚有待进一步研究。

3 急性主观性耳鸣的演变

急性主观性耳鸣有一定的自愈倾向。突发性聋随访1个月时，听力改善率近80%，耳鸣的改善率近85%[38]。余力生等[39]对听力改善不佳的患者6个月时随访，耳鸣改善率为59.65%，1年时随访纯音听阈较前无改善，但耳鸣改善率达90.91%；提示耳鸣短期的改善率与听力的恢复有关，其后若听力不能恢复，耳鸣也会逐渐减弱，可能与耳鸣中枢代偿机制有关。由于急性主观性耳鸣启动因素的去除或中枢代偿发挥作用，急性主观性耳鸣可缓解甚至消失。但仍有部分急性主观性耳鸣会转化为慢性耳鸣。Lee等[40]认为突发性聋引起的听力下降在急性耳鸣的发展中起着重要作用，突聋引发的听力下降激活神经可塑性，改变抑制和兴奋之间的平衡，并诱导中枢神经系统重组；听力恢复后神经可塑性仍存在，可能是急性主观性耳鸣发展为慢性耳鸣的原因。

4 小结

急性主观性耳鸣的病程与预后相关。急性主观性耳鸣的发生机制目前尚不十分明确，耳鸣可影响认知、情绪等功能，导致失眠、焦虑状态、抑郁甚至自杀的发生，严重影响患者的生活质量。及时鉴别急性主观性耳鸣，选择合适的治疗，消除耳鸣、避免急性主观性耳鸣转变为慢性耳鸣、避免继发心理障碍导致生活质量下降，具有重要意义。关于急性主观性耳鸣发生机制及临床治疗，仍需进一步深入研究和探索。