龟甲胶联合塞来昔布胶囊治疗肝肾亏虚型膝骨性关节炎临床观察

常 茹，陈美丽，何文智，戴 舒，刘华彤

(1.湖南中医药大学 研究生院，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学附属长沙市中医医院 内科，湖南 长沙 410002)

膝骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)，临床上主要表现为疼痛、僵硬及活动受限，后期还会出现关节畸形，并且常常伴有发热等全身反应，是一类常见的膝关节退行性疾病[1-3]。近年来，随着人口老龄化加剧，发病率逐年上升，该病可引起膝关节畸形、功能障碍，甚至致残而丧失劳动力，严重影响患者的生活质量，已经成为全球性公共健康问题[4]。目前对于该病的治疗，主要采用非甾体抗炎药、玻璃酸钠腔内注射和激素等药物治疗手段，但疗效并不理想[5-6]。中医药治疗膝骨性关节炎经验丰富[7]，膝骨性关节炎属中医“骨痹”“痹病”范畴，中医辨证论治将膝骨性关节炎分为气滞血瘀、寒湿痹阻、肝肾亏虚、气血虚弱等型，其中以肝肾亏虚型最为常见，肾精亏虚乃KOA发病的根本原因[8]。“龟甲咸平，肾经药也”，龟甲胶有滋阴补肾健骨之功，可滋补肝肾、通络止痛[9]，现代药理学研究发现龟甲胶可减缓骨关节炎病损进展[10]。本研究以肝肾亏虚型KOA患者为研究对象，观察龟甲胶联合塞来昔布胶囊治疗膝骨性关节炎的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年7月-2020年5月长沙市中医医院肝肾亏虚型膝骨性关节炎患者60例，随机分为两组，每组30例。对照组中，男性13例，女性17例；年龄44～71岁，平均年龄(58.17±7.38)岁，病程0.5～3.3年，平均病程(2.37±0.77)年。观察组中，男性14例，女性16例；年龄46～73岁，平均年龄(60.30±6.80)岁；病程0.3～3.5年，平均病程(2.40±0.75)年。对两组患者的一般资料进行比较，P>0.05，差异无统计学意义。本研究经医院医学伦理委员会批准，并获得所有患者知情同意。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会风湿病学分会2018年修订的 《骨关节炎诊疗指南》制订：①近30天内大多数时间膝关节疼痛；②X线片(站立或负重位)显示关节间隙变窄、软骨下有骨硬化和(或)囊性变、关节边缘有骨赘形成；③年龄≥50岁；④晨僵≤30 min；⑤有骨摩擦音(感)；符合①+②条或①+④+⑤条或①+③+④+⑤条，即可诊断[11]。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照2002年国家食品药品监督管理总局制定的《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗骨性关节炎的临床指导原则”相关内容制订[12]：①关节疼痛，肿胀肥厚感，痿弱少力为主症；②骨节肥大，活动受限，舌质偏红，或舌胖质淡，苔薄或薄腻，脉滑或弦细为次症。必须同时具备上述2项主症及2项次症或以上，才可诊断为肝肾亏虚型KOA。

1.3 纳入标准

①符合临床KOA诊断标准；②年龄35～75 岁；③均已签署知情同意书。

1.4 排除标准

①晚期膝骨性关节炎患者；②近1个月治疗过膝骨关节炎；③合并有其他风湿免疫性疾病，如痛风性关节炎等；④合并严重的心、脑、肝、肺、肾等疾病；⑤对药物有过敏反应；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦有精神类疾病者。

1.5 脱落与剔除标准

①中途退出本研究；②由于病情加重或严重不良反应，无法继续参与本研究。

1.6 治疗方法

对照组：塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司，批准文号J20120063)，200 mg/次，1次/d。观察组：在对照组的治疗基础上加服龟甲胶(长沙市中医医院中药房制备)，10 g/次，2次/d。两组疗程均为4周。

1.7 观察指标

①观察2组治疗前后WOMAC 量表评分，WOMAC量表包括疼痛、僵硬、功能3大项，总共包含24项问题，每一项提问记0～4分；评分越高，代表KOA的症状就越严重；②观察2组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平；③观察不良反应：主要有头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。

1.8 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[12]，结合膝关节WOMAC评分，采用尼莫地平法，疗效指数=[(治疗前-治疗后)/治疗前]×100%。疗效指数≥80%为痊愈；50%≤疗效指数<80%为显效；25%≤疗效指数<50%为有效；疗效指数<25%为无效。其中总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者综合疗效比较

观察组的总有效率为93.33%，对照组为73.33%，两组比较，P<0.05，差异有统计学意义。观察组不良反应发生率为6.67%，对照组为16.67%，两组比较，P>0.05，差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者综合疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者WOMAC量表评分比较

治疗前，两组WOMAC量表评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组WOMAC量表评分均降低，观察组量表评分低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义，见表2。

表2 治疗前后两组患者WOMAC量表评分比较 分)

2.3 两组患者血清炎症因子水平比较

治疗前，两组血清IL-6和 TNF-α含量水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-6和TNF-α含量均降低，观察组血清IL-6和 TNF-α含量均降低，且观察组血清IL-6和TNF-α含量低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表3。

表3 治疗前后两组患者炎症因子水平比较

3 讨论

膝骨性关节炎是影响中老年患者的慢性疾病之一[13]，全世界范围内已成为第四大致残性疾病[4]。现代医学对于KOA的治疗，主要以减轻疼痛症状、改善关节活动度、减少关节畸形发生等治疗方法为主，其中抗炎治疗是重要的治疗手段。根据诊疗指南[11]，非甾体类抗炎药是治疗KOA的首选方案，塞来昔布属非甾体类抗炎药，能特异性抑制环氧合酶-2，减少炎性前列腺素产生，有抗炎、镇痛的作用[14-16]，可明显减轻关节疼痛和肿胀，改善膝关节的功能[17]。虽然塞来昔布具有良好的疗效，但不良反应较多，临床使用常受到限制。

膝骨性关节炎属中医“膝痹”“痛痹”范畴，辨证分型为肝肾不足、脾肾两虚、湿注骨节、痰瘀交阻型[12]，其中以肝肾亏虚型最为常见，由于膝痹的根本病因为“肾虚”[18]，中医治疗KOA以滋补肝肾、舒筋通络止痛为原则，肾主骨，骨的生长发育与坚实程度均与肾密切相关，因此治疗膝痹常从肾着手。

龟甲乃补肾健骨良药，治疗骨病已有悠久的历史。《千金翼方》云：“龟甲，主治不可久立”，《神农本草经》云：“龟甲，主除湿痹身重，四肢关节不可动摇”，《医学入门》云：“龟甲……四肢重弱，小儿囟不合”，龟甲有补肾之功，主治人不可久站，以及四肢痹痛重弱，行动不便；龟甲胶为血肉有情之品，补人之虚耗，可治疗虚劳亏损所致的腰膝疼痛，现代药理研究发现，龟甲胶调控关节软骨细胞(MKK)的表达，可修复受损软骨，抑制骨关节炎进展[19]。

本研究发现，联合治疗总有效率明显高于单一治疗，表明龟甲胶联合塞来昔布的联合治疗可提升临床疗效；治疗后两组患者WOMAC评分对照组高于观察组，提示龟甲胶联合塞来昔布可明显缓解患者关节疼痛及改善其功能，但其作用机制尚不明确[20]。有研究表明，炎症因子与膝骨性关节炎有着密切联系[21，IL-6能减少关节软骨糖蛋白的合成，使成纤维细胞与基质小分子降解加快，加重关节软骨的破坏[22]。TNF-α是由巨噬细胞产生的致炎因子，对胶原的产生及蛋白多糖的合成有抑制作用，可促进前列腺素释放，使软骨细胞发生过氧化反应，对关节细胞造成炎症损伤，加速软骨细胞凋亡[20]。本研究发现，对照组治疗后IL-6和TNF-α水平高于观察组，表明龟甲胶联合塞来昔布治疗可降低炎症因子IL-6 和TNF-α的水平，改善炎症反应。

综上所述，龟甲胶联合塞来昔布胶囊治疗肝肾亏虚型KOA患者，能够提高临床治疗效果，减轻血清炎性反应，缓解关节疼痛，提高患者生活质量。龟甲胶治疗膝骨性关节炎有一定的应用价值，可作为临床治疗的参考。由于本次研究样本量较小，且病例选择渠道单一，故后续还需要进行大样本、多中心的临床研究以证实其疗效。