LCBDE+LC与ERCP+LC治疗胆囊结石合并胆总管结石的网状Meta分析

赵尚飞，黄妮，宋明全

（1.青岛市第八人民医院 消化内科，山东 青岛 266121；2.青岛大学附属医院 消化内科，山东 青岛 266000）

胆石症是临床上的常见病、多发病，约10%～20%的胆囊结石患者合并有胆总管结石[1]。胆囊结石合并胆总管结石可导致多种并发症，如胆源性胰腺炎、急性梗阻性胆管炎等，因此需要积极处理。随着消化内镜与腹腔镜技术的不断发展与完善，微创手术已经基本替代了传统的开腹手术，腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）、腹腔镜胆总管探查术（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）、内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）广泛应用于胆石症的治疗。对于胆囊结石合并胆总管结石，目前常用的手术方式有四种，包括：LCBDE+LC、术前ERCP（preoperative ERCP，PreERCP）+LC、术中ERCP（intraoperative ERCP，IntraERCP）+LC、术后ERCP（postoperative ERCP，PostERCP）+LC。但是，哪种手术方式为最佳手段仍存在争议，四种手术方式在疗效、风险等方面是否存在差异仍不确定。在PostERCP+LC中，若术后ERCP取石失败，则需要第三次手术，增加了手术风险及患者负担，因此这种手术方式在临床上的应用是有限的。为了确定是否有一种明显优越的手术方式，本文采用了网状Meta分析的方法，评估LCBDE+LC、PreERCP+LC和IntraERCP+LC的有效性及安全性，以期为临床决策提供一些参考及帮助。

1 资料和方法

1.1 文献资料

纳入标准：（1）研究对象：符合入选标准的临床随机对照试验（RCT）；文献语种仅限于英语；术前诊断胆囊结石合并胆总管结石的患者。（2）干预措施：LCBDE+LC、PreERCP+LC或IntraERCP+LC。（3）结局指标：结石清除率、病死率、胰腺炎发生率、胆漏发生率、出血发生率、中转开腹率。排除标准：（1）非RCT、回顾性研究及综述等；（2）干预措施及结局指标不符合；（3）文献数据不完整，无法利用。

1.2 检索策略

通过计算机在Medline、PubMed、Cochrane library和Embase数据库系统搜索，检索时限为1990— 2019 年。搜索词包括：LCBDE，LC，ERCP，preoperative，intraoperative，cholangiopancreatography，endoscopic，retrograde，rendezvous，one-stage，twostage，single-stage，gallstone，gallstones，calculi，stone，therapeutics。

1.3 偏倚风险评估

由两位研究者单独进行文献质量评估、交叉核对。如意见不一致，则通过讨论或咨询第三人解决。参考Cochrane手册对纳入的文献质量进行评价，评价内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、盲法实施、测量偏倚、随访偏倚、选择性报告研究结果、其他偏倚。

1.4 统计学分析

采用Stata 15.0软件进行网状Meta分析，绘制各手术方式之间比较的网络关系图。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（confidence interval，CI）为统计量指标。拟合一致性模型，用不一致性因子（inconsistency factors，IF）表示，计算闭合环的绝对IF及其95%CI。当IF值越接近0，且95%CI下限包含0，说明直接比较和间接比较结果一致性较好，否则存在不一致性。若存在不一致性则用不一致性模型进行敏感性分析；反之则用一致性模型。制作比较-校正漏斗图，评价纳入文献是否存在小样本效应或发表偏倚。对于每个结局指标，计算累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），预测各手术方式的效果并进行排序，SUCRA值越大，说明手术方式疗效越好。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选和基本特征

依据检索策略共检索出1 324 篇文献，其中有671 篇为重复文献；对剩余文献阅读摘要后，发现580 篇文献的研究领域是不相关的；对剩余的73 篇文献进行全文阅读，发现25篇是评论文章，15篇是病例报告，8 篇是不可提取的数据，6 篇是非随机对照试验。最后纳入19篇文献，所纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 质量评价

根据Cochrane手册，对所纳入文献进行了偏倚风险评价（见图1）。所纳入文献均提及随机字样，15项研究报告了随机序列产生方法，包括随机数字表法、随机抽签法等；12项研究报告了分配隐藏方法；因为手术无法设盲，因此纳入研究的实施偏倚均为高风险；所纳入研究均对结果测量者采用盲法；数据完整性良好，仅1项研究报告有失访情况；所纳入研究均未进行注册，无法判断是否存在选择性报告；未发现其他偏倚。

图1 纳入文献的偏倚风险评价

2.3 网状图

本研究包含三种手术方式，可形成三种不同的两两比较，均为直接比较（LCBDE+LCvsPreERCP+LC、LCBDE+LCvsIntraERCP+LC、PreERCP+LCvsIntraERCP+LC）。图2显示了本研究纳入的19篇RCT三种手术方式的网状证据图。其中，PreERCP+LC的节点最大，说明其样本量最多，而IntraERCP+LC的样本量最少；LCBDE+LC与PreERCP+LC比较的研究最多，线段最粗，而LCBDE+LC与IntraERCP+LC比较的研究最少。

图2 各结局指标中三种手术方式的网络证据图

2.4 不一致性检验

本研究的三种手术方式之间共形成1 个三角闭合环（LCBDE+LC-PreERCP+LC-IntraERCP+LC），对闭环的一致性进行检测，结果显示不一致因子IF均接近于0，且95%CI下限均包含0，提示三角闭环的一致性较好。具体见表2。

表2 各结局指标的不一致性检验

2.5 发表偏倚检测

对本研究纳入的19篇文献中三种手术方式作比较-校正漏斗图，若漏斗图对称，提示不存在发表偏倚或小样本效应。图3可以看出，除病死率外，其余结局指标的漏斗图大致对称分布，提示存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

图3 三种手术方式结局指标的比较-校正漏斗图

2.6 网状Meta分析结果

网状Meta分析的结果见表3、表4。胆总管结石清除率：IntraERCP+LC优于LCBDE+LC、PreERCP+LC，差异具有统计学意义（P＜0.05）；LCBDE+LC可能优于PreERCP+LC，但差异无统计学意义（P＞0.05）。病死率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。胰腺炎发生率：PreERCP+LC的发生率高于LCBDE+LC、IntraERCP+LC，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而LCBDE+LC、IntraERCP+LC的发生率无明显差异（P＞0.05）。出血发生率：LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三者之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。胆漏发生率：LCBDE+LC的发生率高于PreERCP+LC、IntraERCP+LC，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而PreERCP+LC、IntraERCP+LC的发生率无明显差异（P＞0.05）。中转开腹率：PreERCP+LC与IntraERCP+LC、LCBDE+LC与IntraERCP+LC的差异无统计学意义（P＞0.05）；而LCBDE+LC发生率高于PreERCP+LC，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 各结局指标中三种手术方式的网状Meta分析结果[OR（95%CI）]

表4 各结局指标中三种手术方式的排序概率和SUCRA值

3 讨论

本Meta 分析纳入全球多个国家和地区的研究结果，综合评估了LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC三种手术方式治疗胆囊结石合并胆总管结石的有效性及安全性，并得出一些有统计学意义的结果。

在结石清除率方面，IntraERCP+LC的成功率最高（SUCRA=99.6%）。IntraERCP+LC一般是先行LC，再经胆囊管插导丝进入胆总管，进而引导ERCP操作。这种手术方式不需要进行胆总管切开，同时也避免了逆行乳头插管失败的风险，因此结石清除率最高。本研究还发现，虽然没有统计学差异，但LCBDE+LC（SUCRA=33.7%）的结石清除率高于PreERCP+LC（SUCRA=16.7%），这可能是因为直接探查胆总管可以最大限度地减少由于乳头插管困难而导致的取石失败。

关于胰腺炎发生率，LCBDE+LC是避免急性胰腺炎发生的最佳方法（SUCRA=93.2%），而PreERCP+LC发生胰腺炎的风险最高（SUCRA=1.0%）。这可能与ERCP切开十二指肠乳头括约肌引起乳头水肿或痉挛，影响胰液排出有关；而腹腔镜下胆总管探查术不需要对乳头进行处理，因此不会影响到胰液排出。而IntraERCP+LC之所以能降低胰腺炎的发生率，其原因可能是由于这种手术方式是经胆囊管顺行插入导丝通过胆总管进入十二指肠，引导内镜从乳头处选择性插管进入胆总管，极大地降低了乳头插管难度，显著提高了插管成功率，避免了导丝进入胰管、反复乳头操作造成的水肿和不必要的造影剂注入胰管的风险，从而降低了胰腺炎的发生[21]。

关于胆漏发生率，LCBDE+LC是发生率最高的手术方式（SUCRA=0.5%），而PreERCP+LC则可能是最安全的方法（SUCRA=90.1%）。LCBDE可分为经胆囊管探查术、经胆总管探查术。前者是经胆囊管在胆道镜下取出胆总管结石，优势在于不破坏胆总管的正常结构，极大降低了胆道狭窄、胆漏等并发症；但是该方法容易受到胆囊管解剖、结石大小及结石部位等因素的影响，并且操作难度大，对于操作者的胆道镜技术要求较高。而经胆总管探查术则是通过切开胆总管，然后使用胆道镜进行取石，可以处理胆总管多发结石、较大结石或近端胆管结石，应用较为广泛。但是，经胆总管探查术由于要直接切开胆总管，因此需要胆总管直径在10 mm以上，否则容易发生术后胆总管狭窄。另外，胆总管切开术大部分需要留置T管引流，带管时间较长，增加了胆漏、电解质紊乱、胆汁性腹膜炎及胆管狭窄等并发症的风险；而胆管切开术如果行一期缝合，则需要掌握较严格的适应证，应用较为局限，且胆漏、胆道狭窄发生率较高[22]。

关于出血发生率，三种手术方式的差异无统计学意义（P＞0.05），但是LCBDE有最高的SUCRA值（SUCRA=94.0%），这可能是因为LCBDE不需要行乳头括约肌切开，因此乳头出血较少。对于病死率，英国胆总管结石治疗指南中指出，LCBDE和ERCP（包括PreERCP、IntraERCP、PostERCP）之间在疗效、并发症发生率和病死率方面没有明显的差异[23]。本Meta分析发现，三种手术方式在病死率方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。关于中转开腹率，可能的最佳方法是PreERCP+LC（SUCRA=95.2%）。

目前三种手术方式在临床上应用均较为普遍，但各自均有一些局限性。LCBDE由于行胆总管切开，术后行T管引流或一期缝合，常发生术后胆漏、胆管狭窄等并发症。PreERCP+LC在ERCP和LC手术间隙，胆囊内结石可发生移位，从而再次发生胆总管结石；另外，需要2次手术、麻醉或镇静，增加了麻醉风险，延长了住院时间。而IntraERCP+LC则需要外科医师、内镜医师在同一手术台、同一全身麻醉下进行手术，各医师之间的配合要求比较高，且需要联合手术室。

综上所述，LCBDE+LC、PreERCP+LC、IntraERCP+LC均可有效地治疗胆囊结石合并胆总管结石。具体选择哪种手术方式，应当依据患者的特点、医院设备的条件及手术团队的经验和技术水平等，选择最佳的治疗策略。