美国妇科肿瘤学会宫颈原位腺癌诊断治疗指南解读*

葛彦君，吴 红，诸海燕

(同济大学附属第一妇婴保健院妇科，上海 200126)

宫颈原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS),也称为宫颈高级别腺上皮内病变(high grade cervical glandular intra-epithelial neoplasia,HGCGIN)，是宫颈腺癌的癌前病变。随着宫颈癌筛查的普及，宫颈原位鳞癌越来越多地被诊断，得益于早诊断早治疗，浸润性鳞癌的发病率在下降。然而，AIS的发病率在上升，浸润性腺癌发病率也在上升，这表明AIS普遍诊断过晚。由于AIS不断上升的发病率，与HPV18感染的密切关系，多起源于宫颈管内而带来的诊断上的困难，以及跳跃性病变的可能性，使AIS的诊断和治疗不同于宫颈鳞状上皮不典型增生。很多宫颈癌筛查管理指南并没有给出AIS处理和随访等的详细建议，特别是期望保守治疗的情况下。2020年美国妇科肿瘤学会(SGO)针对AIS的诊断和管理发表了最新指南[1]，并经过了美国阴道镜与子宫颈病理学会(ASCCP)的审核和批准,旨在为临床医生提供宫颈原位腺癌诊断治疗的建议与指导。该指南与ASCCP的基于风险的管理共识指南(http://www.asccp.org/consensus-guidelines)协调一致，且提供了更具体的指导。本文对该指南进行解读，为妇产科医师对AIS的诊治提供参考(图1)。

图1 AIS管理建议的总结

1 对于疑似宫颈原位腺癌患者，如何进行临床评估和诊断?

建议1:对细胞学异常和(或)HPV阳性患者根据ASCCP基于风险的管理共识指南进行评估(BⅡ)，阴道镜检查应根据ASCCP阴道镜检查标准(表1)[2]。ASCCP基于风险的管理共识指南建议，不典型腺上皮细胞(AGC)和HPV16、18阳性应行阴道镜检查、宫颈管取样和子宫内膜活检。鉴于HPV18与AIS的密切相关性，无论阴道镜检查结果如何，对HPV18阳性者行宫颈管取样是可以接受的(CⅢ)。

表1 ASCCP阴道镜检查标准

建议2:宫颈活检诊断为AIS的患者，细胞学为AIS或AGC-倾向肿瘤但宫颈活检和宫颈管搔刮阴性的患者，均推荐行诊断性宫颈锥切。对于持续性细胞学为非典型腺细胞-无特殊(AGC-NOS)，参考ASCCP基于风险的管理共识指南。即使计划行子宫切除术，仍推荐行诊断性宫颈锥切以排除浸润性腺癌(AⅡ)。

解读：几乎所有AIS都是无症状的，都是在宫颈癌筛查中被诊断。细胞学诊断为AGC的病例中，3%～4%确诊为AIS，2%确诊为浸润性宫颈腺癌[3]。然而，任何级别的细胞学异常均可能提示AIS，一项研究表明往往低级别细胞学异常(意义不明的非典型鳞状细胞，低级别鳞状上皮内病变)与AIS更加相关[4]。另外，因AIS病灶常常来自宫颈管内，细胞学检查可能会遗漏，推荐将HPV检测纳入筛查，HPV检测增加了腺癌筛查的敏感度。鉴于AIS中HPV18阳性率较高，虽然ASCCP基于风险的管理共识指南没有详细说明，但是对所有HPV18阳性的患者行宫颈管取样是可以接受的。宫颈管取样可以使用宫颈管搔刮术，能获得宫颈间质以协助进行不典型增生的分级；也可以使用宫颈细胞刷，不容易出现取样不足的情况，敏感性更高[5]。

AIS常与鳞状上皮不典型增生同时出现，当AIS与CIN同时存在时，应根据AIS的处理意见进行处理。经宫颈活检诊断的AIS，约有15%存在浸润性腺癌[6]，因此，下一步的评估就是行诊断性宫颈锥切，以明确诊断、评估疾病程度、评估是否同时存在鳞状上皮内病变以及排除浸润性腺癌。对于细胞学为AIS、AGC-倾向肿瘤或持续性AGC-NOS的患者，即使宫颈活检和宫颈管搔刮阴性，也推荐行诊断性宫颈锥切。在子宫切除术之前应行诊断性宫颈锥切，以评估是否有浸润性腺癌，若有浸润性腺癌可能需广泛性子宫切除术；如锥切切缘阳性，推荐在子宫切除术前行再次锥切，以排除浸润性癌，除非无法安全地进行再次锥切。

2 如何进行诊断性或治疗性锥切?

建议1:最理想的锥切是组织标本达到完整切除，以利于切缘病理情况的准确判读。因此，首选冷刀锥切术，除非手术医师总能做到切除足够长度和宽度的完整标本，“高顶礼帽”式宫颈管切除是不可接受的(AⅡ)。

建议2:切除长度至少10mm，对于已完成生育的患者可增长至18～20mm(BⅡ)。推荐锥切基底上方行宫颈管取样，以评估是否存在残留病灶(CⅢ)。

解读：一般来说，考虑到宫颈环形电切术(LEEP)造成的组织烧灼会增加切缘判断难度，更推荐冷刀锥切术。但是，一项回顾性研究的meta分析表明，尽管相比于冷刀锥切术，LEEP具有更高的切缘阳性的风险(LEEP 44% vs 冷刀锥切术29%；RR1.55，95%CI为1.34～1.80)，但是两种方法在病变残留率(LEEP 9.1% vs 冷刀锥切术11%)和复发率(LEEP 7.0% vs 冷刀锥切术5.6%)方面无差异[7]。因此，ASCCP管理指南允许采用任一方式的诊断性锥切术，但是要求必须注意标本完整性和切缘病理情况可判断，避免标本分成若干块，避免“高顶礼帽”式连续性宫颈管切除。因此，除非熟练掌握LEEP技术，能获得完整的足够的标本(即经“一刀切”的完整标本；“高顶礼帽”式切除是不可接受的)，否则应首选冷刀锥切术，因为这种方式更有可能获得经“一刀切”的、深度和宽度都足够的标本。锥切标本的长度至少应10mm，对于已完成生育的患者可以增加到18～20mm[8]。如果手术医师不能保证切除完整的、长度足够的标本，首选的方案是转交给有经验的妇科肿瘤医师或者专门从事宫颈非典型增生治疗的手术医师进行切除。目前关于锥切基底上方取样是否有用尚有争议，但是，鉴于AIS病灶常常在宫颈管内，以及AIS存在多灶性病变的可能，首选的方案是在锥切基底上方采用宫颈管搔刮术或宫颈细胞刷进行宫颈管取样，以评估残留病灶。

3 对锥切标本切缘阴性和阳性患者在后续治疗时各有什么建议?

建议1:对于确诊为AIS且锥切标本切缘阴性的患者，首选单纯子宫切除术(BⅢ)。

建议2:对于确诊为AIS且锥切标本切缘阳性的患者，改良广泛性子宫切除术或单纯子宫切除术都是可接受的(CⅢ)。

建议3:切除子宫时进行淋巴结手术评估是可以接受的(CⅢ)。

解读：切缘病理情况是病变残留、复发和进展的预测因素，因此，切缘病理情况的可评估性以及切缘阴性都很重要。若切缘阴性，AIS的复发率只有2.6%，若切缘阳性，复发率高达19%。原位腺癌可以是“跳跃性病变”，因此，即使切缘阴性，第二次切除标本残留AIS的风险高达20%(若切缘阳性则为53%)，确诊为浸润性癌的风险为2%(若切缘阳性则为6%)。因此，对于所有确诊为AIS且锥切切缘阴性的患者，推荐行单纯子宫切除术。对于重复切除仍持续性切缘阳性的患者，鉴于隐匿性浸润癌的风险增加，改良广泛性子宫切除术是可以接受的；若期望保留生育功能，行广泛性宫颈切除术是可接受的[9]。鉴于跳跃性生长的特点和判断浸润深度的困难性，广泛性子宫切除术曾用于治疗微小浸润性宫颈腺癌。但是，一些回顾性观察性研究表明，与单纯子宫切除术相比，行广泛性子宫切除术并没有增加这些患者的生存获益[10]，因此，对于无法实现锥切切缘阴性的患者，单纯子宫切除术也是可以接受的。正在进行的美国妇科肿瘤学组(GOG)第278号前瞻性研究中，将对分期为Ⅰa1～Ⅰb1的宫颈癌(包括腺癌)患者施行单纯子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，此研究可能有助于阐明单纯子宫切除术是否足以应对所有宫颈微小浸润癌。

对于子宫切除术后最终诊断为微小浸润性腺癌的患者，淋巴结转移率为<1%～3%，不过并非所有患者都会行淋巴结切除术，所以观察性研究的数据有限[10]。因此，AIS手术过程中进行淋巴结评估是可以接受的，但不是必须的，应根据手术医师的风险评估决定，风险评估因素包括之前锥切标本的切缘情况或切除后的宫颈管取样结果、病理医师对恶性肿瘤倾向的评估、HPV检查结果(HPV16或18阳性与其他高危型HPV类型)，以及患者本身的危险因素(如免疫抑制等)。

浸润性腺癌的卵巢转移率为2%～5%[11-14](在鳞癌中不到1%)。卵巢转移风险随着临床分期和间质浸润深度的增加而增加，所以在微小浸润性癌中罕见卵巢转移[11-12]。此外，回顾性观察性研究并未显示卵巢原位保留的复发率和生存率存在差异[11-12]。因此，切除子宫时如何处理卵巢应根据患者的年龄、激素水平和其他危险因素采取个体化的措施。根据美国妇产科医师学会委员会意见[15]，应与可能降低潜在的卵巢癌或输卵管癌风险的患者讨论是否在子宫切除术中行机会性输卵管切除术，但是针对AIS和宫颈腺癌疾病本身的治疗并不需要。

4 应根据怎样的标准选择适合保留生育功能治疗的患者?

建议1:对于处在生育年龄、有生育要求、锥切切缘阴性、有条件且愿意坚持随访的患者，采取可保留生育功能的宫颈锥切术是可接受的(AⅡ)。

建议2:对于多次锥切依然无法实现切缘阴性的患者，不推荐采取保留生育功能的治疗方案(DⅢ)。

建议3:对于接受了保留生育功能治疗之后完成了生育且随访过程中始终HPV检测阴性的AIS患者，子宫切除术或继续随访都是可以接受的(CⅢ)。若随访过程中HPV检测阳性，首选在完成生育后进行子宫切除术(CⅢ)。

解读：诊断为AIS的患者常常是处于生育年龄、有生育要求的女性，对于这些患者，采取保守治疗方案即达到切缘阴性的宫颈锥切术是可以接受的。关于AIS保守治疗后的长期结局数据有限。锥切术后AIS的复发率约是3%[16]，但是有报道称高达12%[17]。一项研究[17]表明，随访期间HPV阳性是唯一有意义的复发预测因素(OR=2.72，95%CI为1.08～6.87)；HPV阳性(OR=3.74，95%CI为1.85～7.62)和锥切切缘阳性(OR=5.0，95%CI为1.09～20.0)是唯一的疾病进展预测因素。所以，对于随访期间持续HPV检测阴性的患者，完成生育后行子宫切除术或者继续随访都是可以接受的；若随访过程中HPV检测阳性，首选在完成生育后进行子宫切除术。

对于多次锥切依然无法实现切缘阴性的患者，推荐行子宫切除术。保留生育功能的治疗方案只有在严格挑选合适病例，且充分告知AIS持续和复发风险增高以及进展为宫颈癌的风险增高之后才可采取。广泛性宫颈切除术治疗持续性AIS的结局尚缺乏数据，但是对于有强烈生育要求的患者，也可以考虑将其作为一个替代方案。

5 AIS治疗后如何进行随访?

建议1:对于接受子宫切除术的患者，根据ASCCP基于风险的管理共识指南，推荐至少随访至诊断后25年，即使可能会使随访期延长到65岁以上(CⅢ)。

建议2:(1)对于接受保留生育功能治疗的患者，推荐前3年每6个月一次行细胞学联合HPV检测和宫颈管取样，之后每年一次，至少持续2年或者直到行子宫切除术(BⅡ)。(2)对于在随访前5年里持续细胞学联合HPV检测阴性的患者，之后每3年一次也是可以接受的(CⅢ)。

解读：鉴于宫颈非典型增生病史会增加阴道非典型增生的风险，根据ASCCP基于风险的管理共识指南，推荐接受确定性手术治疗后至少随访25年，随访期间若出现阴道高级别细胞学结果、持续低级别细胞学结果或持续HPV检测阳性(2次或多次)，则行阴道镜检查以进一步评估；尽管HPV检测目前尚未获得美国食品药品监督管理局的批准用于阴道筛查或监测，但是较高的阴性预测值使其可以识别罹患阴道癌的低风险人群[18]。此种情况下异常阴道细胞学和HPV检测阳性的处理不在该指南以及ASCCP基于风险的管理共识指南讨论范围内，Khan等的综述中有详细说明[18]。

根据ASCCP的指南，接受保留生育功能的治疗之后，推荐采取细胞学联合HPV检测以及阴道镜检查并进行宫颈管取样的方案进行随访，但是并没有明确随访频率。一项纳入119例接受保守治疗的AIS患者的前瞻性研究表明，疾病持续、复发和进展率为13%，其中4%的复发发生在初始切除手术后3年[17]。值得注意的是，在治疗后随访过程中HPV检测阴性的患者中没有复发，多因素分析表明HPV检测结果是最强有力的复发预测因素。HPV检测预测疾病持续、复发和进展的敏感度为90%，而细胞学仅60%[19]。初步研究表明，与CIN患者相比，AIS患者的HPV清除中位时间更长，因此推荐延长随访时间[19]。鉴于锥切术后的前36个月内疾病复发和进展的风险高，推荐前3年每6个月一次细胞学联合HPV检测和宫颈管取样(采用宫颈管搔刮术或者宫颈细胞刷取样)，之后每年1次细胞学联合HPV检测，无论是否进行宫颈管取样，持续监测至少2年或者直到完成生育后行子宫切除术。AIS治疗后连续≥2次细胞学联合HPV检测阴性的患者中，CIN2及以上的5年发生率为1.5%[20]，虽然这个风险相比于没有高级别非典型增生病史、筛查结果为阴性的人群要高，但是对于随访前5年内细胞学联合HPV检测持续阴性的人群来说，之后随访间隔延长到每3年一次是可以接受的。

6 妊娠期AIS应该如何处理?

建议1:如果不是临床或组织学上怀疑浸润性癌，不推荐在妊娠期行诊断性宫颈锥切。推荐在妊娠期每3个月进行一次阴道镜检查但不做宫颈管取样，产后行诊断性宫颈锥切。首选产后6～8周行宫颈锥切，最早提前至产后4周也是可以接受的(BⅡ)。

建议2:如果因怀疑浸润性癌而在妊娠期进行了诊断性宫颈锥切，预防性宫颈环扎术是可以接受的(CⅢ)。

解读：妊娠期行诊断性宫颈锥切会增加出血、自发性流产、早产的风险；此外，与非妊娠期相比，妊娠期行诊断性宫颈锥切后病变残留率较高[21]。因此，虽然对组织学诊断的AIS推荐行宫颈锥切以进一步评估，但是除非怀疑浸润性癌，一般不推荐在妊娠期行宫颈锥切。如果必须在妊娠期行宫颈锥切，理想的时机是妊娠中期。不能在距预产期4周内行宫颈锥切，否则会增加出血和伤口扩展的风险。如果妊娠期进行了宫颈锥切，术后应考虑立即行预防性宫颈环扎术以降低出血和早产的风险。如果选择分娩后再进行宫颈锥切，鉴于高级别非典型增生持续存在风险较高，推荐在妊娠期每3个月进行一次阴道镜检查，产后行宫颈锥切。首选产后6～8周行宫颈锥切，但是考虑到产后医保到期等因素可能导致失访，最早提前至产后4周是可以接受的。

该指南在如何进行AIS的评估和诊断，如何获得合格的宫颈锥切标本，锥切切缘阳性和阴性情况下的AIS管理，AIS保留生育功能治疗的指征、随访和后续治疗，妊娠期AIS的管理等方面给出了详细建议。对于AIS的诊治，另外还有意大利的指南可供参考[22]。宫颈原位腺癌在临床上相对少见，但是发病率在上升，临床医师对其诊疗不够熟悉，所以需要临床医师引起足够的重视，力求对每例患者提供符合指南原则的个体化精准治疗。在我国，宫颈原位腺癌的发病率也在逐年上升，既往宫颈原位腺癌的治疗主要采用子宫切除手术，鉴于大多数宫颈原位腺癌患者都处于生育年龄，加上我国三胎政策的开放，这部分女性朋友有着较大的保留生育的意愿。近年来，我国学者也在AIS保留生育功能方面做了探索性研究，结果表明对于有生育要求的年轻AIS患者，保留生育功能的治疗是安全可行的，有较好的产科结局和肿瘤结局[23-24]。该指南对AIS保留生育功能的指征和随访做了较为详细的说明，为临床医师制定AIS个体化的治疗方案提供了重要的依据。