保留盆腔自主神经宫颈癌根治术对患者的远期疗效meta分析*

唐玲玲,李 力

(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科暨区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点室验室，南宁 530021)

宫颈癌是威胁全球妇女健康的主要恶性肿瘤，根据2018年全球癌症统计每年宫颈癌新发病例569847例，死亡311365例，发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤第四位[1]。传统广泛性子宫切除术(radical hysterectomy,RH)是早期宫颈癌的标准根治性手术治疗方式，因离断了盆腔自主神经支配的交感神经和副交感神经分支，从而导致术后盆腔脏器功能障碍。为了减少这些并发症，最早由日本学者提出了保留神经的想法。2008年Querleu等[2]提出了宫颈癌根治性手术的Q-M分型，并首次将保留神经术式归为C1型术式，确定了保留盆腔自主神经功能的广泛性子宫切除术(nerver-sparing radical hysterectomy,NSRH)的解剖框架，但NSRH手术技术没有标准化，存在较大的异质性，且缺乏与RH对比的前瞻性随机对照研究，围绕其功能优势和肿瘤安全性存在争议。针对NSRH问题的研究越来越多，大多数作者关注术后早期并发症，特别是自发性排尿恢复，然而对于术后远期并发症研究较少。本研究试图评估NSRH的远期盆腔功能障碍和肿瘤学结果。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型：队列研究、回顾性病例对照研究，发表文种为中文和英文:(2)研究对象：经病理证实为宫颈癌，不受患者年龄、种族、国籍的限制，国际妇产科联盟(FIGO)分期(2009年)为Ia～IIa期，行标准的根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫，加或不加腹主动脉旁淋巴结清扫及双侧附件切除。术后随访时间大于术后半年。两组患者的年龄、体重、FIGO分期(2009年)、病理类型等基本特征比较，差异均无统计学意义。(3)干预措施：采用保留盆腔自主神经的根治性子宫切除术(NSRH/C1型)；对照措施：采用不保留神经的传统根治性子宫切除术(RH/C2型)。(4)根据女性盆底功能障碍问卷(PFDI-20，FSFI等)结局指标(≥2项)：①盆腔器官功能障碍情况：膀胱功能障碍(尿失禁、尿频、尿急、遗尿、尿潴留、排尿困难、膀胱充盈感消失)、肛门直肠功能障碍(腹泻、便秘、里急后重、大便失禁)、性功能障碍(性欲低下、性交困难、性高潮障碍、性唤起障碍、阴道干涩)。②肿瘤学结果：2年、3年和5年OS和DFS。

1.1.2 排除标准 文种非中英文；只有NSRH手术治疗组，没有对照组的文献；数据缺失、有误或矛盾，联系作者仍无法获得者；宫颈癌复发者；术前未规范诊治；复合癌和重复癌；NOS<8分的文献；重复发表的文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、Medline、Cochrane图书馆、Ebsco、CBM、VIP、CNKI和万方数据库，收集符合标准的队列研究和回顾性病例对照研究，并查阅文后所附参考文献以防漏检。检索时限均为建库至2019 年9月。英文检索词：carcinoma of uterine cervix、cervical cancer、cervical carcinoma、radical hysterectomy、nerve、nerve-sparing、preserve nerve；中文检索词：神经、盆腔自主神经、保留、宫颈癌根治术、根治性子宫切除术、广泛性子宫切除术、传统宫颈癌根治术、保留神经宫颈癌根治术、保留神经根治性子宫切除术、宫颈癌、宫颈肿瘤、宫颈恶性肿瘤。

1.3 文献筛查和资料提取 由两名评价者根据标题和摘要独立进行搜索并选择文献研究，然后交叉核对所选定的全文并进行质量评价，如存在分歧，则通过协商一致的方法解决，如无法达成一致共识，则通过第三名评价者进行讨论解决。纳入的研究文献根据以下内容进行提取数据分析：研究基本特征信息(第一作者、研究年份、国籍、研究类型等)、分组样本量、主要疗效判定指标和结果测量数据等，缺失的资料尽量与作者联系予以补充。

1.4 纳入研究的文献质量评价 队列研究文献偏倚风险评价采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)。

1.5 统计分析 采用RevMan5.3和Stata16.0软件进行统计学分析。研究结果间的异质性分析通过Q检验(检验水准α=0.1)和I2进行判断。当P>0.1，I2≤50%，表明无统计学异质性，采用固定效应模型进行meta分析；当P≤0.1，I2>50%，认为异质性显著，分析异质性来源，进行敏感性分析或亚组分析以评估结果是否受到任何单一研究的显著影响，实在无法找出确切异质性来源则采用随机效应模型进行meta分析。对不能合并分析的数据采用描述性分析。二分类变量采用相对危险度(RR)和优势比(OR)为效应指标，对于连续性变量指标用中位数和范围进行描述的研究，通过计算转化为均数和标准差，对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差值(WMD/MD)，对度量衡单位不相同的连续性变量采用标准化均数差值(SMD)，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(95%CI)。当纳入研究相对多时，使用漏斗图分析发表偏倚，散点分布比较规则而且对称，发表偏倚较小，否则，发表偏倚较大。发表偏倚采用Stata软件的Egger试验和Begg试验评价，若有明显偏倚，则进行敏感性分析，分析单个临床试验对总体分析结果的影响。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本情况及偏倚风险评价 初检文献2030篇，经逐层筛查最终纳入21个队列研究，共3102例患者。纳入研究的基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 meta分析结果

2.2.1 NSRH与RH对术后患者泌尿系统影响的比较 meta分析结果表明,NSRH组术后尿急、尿频、尿失禁、排尿困难、膀胱充盈感消失、尿潴留、遗尿发生率较RH低，差异有统计意义，其相对风险度RR分别为0.56(95%CI为0.41～0.75，I2=29%，共纳入8个研究，n=958，P=0.0001)、0.44(95%CI为0.33～0.60，I2=0%，共纳入5个研究，n=1124，P<0.00001)、0.61(95%CI为0.51～0.72，I2=0%，共纳入18个研究，n=2388，P<0.00001)、0.45(95%CI为0.34～0.60，I2=18%，共纳入9个研究，n=895，P<0.00001)、0.17(95%CI为0.07～0.44，I2=0%，共纳入4个研究，n=804，P=0.0002)、0.45(95%CI为0.34～0.60，I2=0%，共纳入13个研究，n=1441，P<0.00001)、0.24(95%CI为0.13～0.44，I2=45%，共纳入5个研究，n=504，P<0.00001)(图1)。

图1 NSRH与RH尿潴留比较的森林图

2.2.2 NSRH与RH对术后患者肛门直肠功能影响的比较 14篇文献[4-11，14-16，20，21，24]报道了便秘，7篇[4-6,11,14,15,24]文献报道了腹泻，8篇文献[3,6,7,11,14,15,20,21]报道了大便失禁，4篇文献[5,11,14,15]报道了里急后重，各研究结果间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行meta分析。结果表明，NSRH术后便秘(RR=0.41，95%CI为0.31～0.54，P<0.00001)、腹泻(RR=0.59，95%CI为0.41～0.84，P=0.004)、大便失禁(RR=0.24，95%CI为0.09～0.64，P=0.005)、里急后重(RR=0.24，95%CI为0.12～0.49，P<0.0001)的发生率较RH低，其差异有统计学意义(图2)。

图2 NSRH与RH便秘比较的森林图

2.2.3 NSRH与RH对术后患者性功能影响的比较 4篇文献报道了总的性功能障碍，各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，NSRH术后性功能障碍(RR=0.50，95%CI为0.33～0.76，P=0.001)的发生率较RH低，差异有统计学意义(图1、3)，主要表现在阴道干涩(RR=0.44，95%CI为0.26～0.76，P=0.03)和性欲低下(RR=0.70，95%CI为0.51～0.96，P=0.03)。4篇文献报道了性交困难，NSRH 139例，RH 171例，meta分析结果显示(RR=0.53，95%CI为0.29～0.99，P=0.05)，处于边缘P值，尚需扩大样本量后进一步分析NSRH的优越性。而在性生活次数减少(RR=1.02，95%CI为0.84～1.24，P=0.86)、性交不适/性交疼痛(RR=0.91，95%CI为0.63～1.31，P=0.09)和性高潮障碍(RR=0.73，95%CI为0.51～1.05，P=0.09)方面两组发生率相似，差异无统计学意义(图3)。

图3 NSRH与RH性功能障碍比较的森林图

2.2.4 NSRH与RH对术后患者肿瘤学结果 meta分析显示，两组的第2年、3年和5年的无病生存率均无差异，相对危险度RR分别为1.00(95%CI为0.97～1.03，I2=0%，共纳入8个研究，n=1194)、1.01(95%CI为0.98～1.04，I2=0%，共纳入11个研究，n=1768)、1.01(95%CI为0.97～1.06，I2=25%，共纳入7个研究，n=1466)。两组的第2年、3年和5年的总生存率也均无差异，相对危险度RR分别为1.01(95%CI为0.99～1.03，I2=16%，共纳入6个研究，n=1027)、1.01(95%CI为0.98～1.03，I2=0%，共纳入9个研究，n=1538)、1.02(95%CI为0.99～1.05，I2=25%，共纳入5个研究，n=1304)。

2.2.5 发表偏倚评价 各纳入文献大于9篇的meta分析用Stata软件分别绘制漏斗图，三点分布基本对称，且散点都在可信限内，并使用Begg秩相关法Pr>|z|>0.05，再用Egger直线相关回归法检验P>|t|>0.05，说明结果无统计学意义，表明发表偏倚小。

3 讨 论

目前研究宫颈癌RH术后引起远期盆腔脏器功能障碍的文献有限，没有统一的评价工具，主要通过患者术后的主观感觉来评价远期并发症，远期膀胱功能障碍包括：尿失禁、尿潴留、尿频、尿急、遗尿等，便秘、腹泻、大便失禁和里急后重感是肛门直肠功能的主要远期主观表现，性功能障碍根据女性性功能自评量表(FSFI)包括性欲望、性唤起和性高潮障碍、阴道润滑度、性生活满意度和性交疼痛6个维度。本文采用meta分析的方法对21个有关NSRH和RH的队列研究，共3102例患者进行综合分析，结果表明，NSRH的盆腔器官功能障碍发生率低于RH，有RH术式同样的肿瘤结局。

与RH相比，NSRH在性功能、膀胱和肠功能方面的益处已被报道，在无病生存率和总生存率方面也有很好的结果，但仍有一定的缺陷。(1)盆腔自主神经是位于骨盆深处的薄神经纤维，在临床开腹手术中术者难以通过肉眼辨认，需借助放大镜、腹腔镜、机器人等器械的放大作用使其可视化。Ghezzi等[25]研究发现，手术入路的途径不影响盆腔器官功能障碍的发生，但美国LACC研究数据[26]表明微创宫颈癌根治术与开腹相比，复发率更高和生存率更低。保留盆腔自主神经的微创手术是否预后更差，选用何种手术入路进行NSRH有待进一步研究和统一。(2)有研究解剖女性尸体发现，到膀胱和阴道的下腹下神经丛分支分别有79%和24%[27]。因此，盆腔自主神经在盆腔器官中的个体化差异分布可能使保留神经的宫颈癌患者术后出现器官功能障碍，甚至保留神经技术不可行；另外手术长时间操作、牵拉等可能损伤部分细小运动神经也可能导致相应器官功能障碍，因此术者对盆腔精准解剖和标准化手术技术尽可能保留最多数量的神经可能是NSRH施展的最佳平台。(3)越来越多的研究者开始关注宫颈癌患者术后的生活质量，目前仅有少数回顾性研究通过EORTC QOL-30对NSRH和RH术后近期生活质量进行评估。Xie等[28]发现，SNSRH在术后7～10天生存质量评分略低于MRH，但差异无统计学意义(P>0.05)，两者术后1、3和6个月的总体QOL评分也没有显著差异(P>0.05)，因此在努力延长患者生命的同时应注意提高患者的生活质量。今后需要开展临床对照试验关注NSRH和RH患者术后远期生活质量的评价。(4)NSRH术式缺乏统一的适应证，对于局部晚期宫颈癌先行新辅助化疗后再行NSRH是否影响肿瘤治疗效果，而且术后需放射治疗的概率高，术后放疗是否掩盖了保留神经的优势，需更多的研究和更长的随访来验证NSRH在局部晚期肿瘤中的可行性[29]。(5)宫颈癌主要通过血管和淋巴系统转移，通过神经转移的极少。但是越来越多的研究表明，宫颈癌存在神经侵犯(PNI)，PNI与宫颈癌的预后有关，但不是独立的预后因素[30]，如何早期识别有神经侵犯的宫颈癌不施行保留神经手术需大样本研究。(6)缺乏随机对照试验来比较RH和NSRH的有效性和并发症，这是NSRH广泛应用的一个重大障碍，因此，NSRH需前瞻性随机试验以证明其有效性不小于RH，并有更少的长期并发症。

本文meta分析存在某些局限性:(1)检索文献量大，但未能详细阅读所有文献全文，可能存在文献纳入不全。(2)研究之间存在一定的异质性，这可能与纳入研究事件跨度较大及保留神经技术方法不同有关。(3)本研究仅纳入公开已发表的文献，且仅纳入中文和英文，对未发表的或其他语言的研究未能纳入，可能存在发表偏倚。

综上所述，NSRH手术是安全可行的，能有效改善宫颈癌术后盆腔功能障碍，且不影响患者的预后，可考虑作为临床医生对于早期宫颈癌治疗的术式选择之一，因本次meta分析纳入研究为队列研究，需大样本前瞻性随机对照研究来进一步验证其临床价值。