PD-1单抗影响复发性宫颈癌后线化疗1例报道*

彭 瑾，付梦迪，张 溪，申祥瑞，钱秋红，韩 赛，赵 颖，步华磊，张友忠*

(1.山东大学齐鲁医院妇产科，济南 250012；2.山东大学临床医学院，济南 250012)

1 病例简介

患者，女，31岁，2014年10月因“宫颈非角化鳞状细胞癌Ⅱa2”行经腹广泛子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，保留双侧附件。术后病理示:宫颈中低分化鳞状细胞癌,肿物切面积4cm×2.5cm,侵达颈管壁约4/5,左右宫旁及阴道壁断端未查见癌;左髂血管淋巴结查见转移。根据宫颈癌NCCN指南，应给予术后放化疗，患者强烈拒绝放疗，术后行多西他赛+卡铂静脉化疗3周期，疗效达到完全缓解(complete response,CR)。2018年11月患者复查鳞状细胞癌相关抗原(SCC) 10.24μg/L，自述右侧腹部疼痛伴腿部肿胀1+月。盆腔CT示：盆腔偏右见团块状软组织密度影，最大截面积约为5.4cm×4.4cm；双侧腹股沟见多发肿大淋巴结，考虑转移。因“宫颈癌第一次复发”行腹腔转移病灶切除术+右侧附件切除术+双侧腹股沟淋巴结切除术。患者年龄35岁，仍给予保留健侧卵巢组织。术后病理示:(右盆腔包块)为宫颈鳞状细胞癌转移。淋巴结未查见转移癌。术后给予紫杉醇脂质体+洛铂静脉化疗2周期，盆腔姑息性放疗25次，紫杉醇脂质体+顺铂静脉化疗4周期，2019年5月结束治疗，最终疗效为部分缓解(partial response,PR)。2019年8月患者复查鳞状细胞癌相关抗原(SCC)：16.15μg/L。CT示：膀胱右侧见软组织密度，约34mm×24mm。考虑宫颈癌第二次复发，给予吉西他滨+顺铂化疗2周期后，复查CT示：膀胱右侧见软组织密度，较前略增大，约32mm×47mm。2019年10月复查盆腔MRI示：右侧盆腔见团块状，病变长径约65mm；尿道右缘见团块样略不规则，长径约32mm。肿瘤学评估为病情进展(progressive disease,PD)(图1、图2A)。

图1 PD-1单抗治疗至后线化疗期间靶病灶长径总和的变化

图2 复发性宫颈癌患者抗肿瘤治疗过程中的MR影像变化A：PD-1入组前(2019-10)基线(A1髂血管旁病灶长径：65mm；A2尿道旁病灶长径：32mm)；B：PD-1治疗中(2020-03)疗效：PR(B1髂血管旁病灶长径：29mm；B2尿道旁病灶长径：38mm)；C：PD-1出组时(2020-04)疗效：SD(C1髂血管旁病灶长径：15mm；C2尿道旁病灶长径：64mm)；D：出组化疗时(2020-08)疗效：PR(D1髂血管旁病灶长径：28.5mm；D2尿道旁病灶长径：30.4mm)

经患者及家属知情同意后，患者于2019年10月参加嘉和生物药业有限公司关于杰诺单抗注射液(GB226)治疗含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的有效性及安全性的II期临床研究。2019年11月至2020年4月，每两周1次，剂量(mg)=体重(kg)×3，共行PD-1单抗(杰诺单抗)注射液免疫治疗9次。治疗期间，2020年3月行盆腔MRI评估示：右侧盆壁及尿道周围病灶，长径约为38mm；右侧髂血管旁病灶长径约为29mm。疗效为PR(图1、图2B)。2020年4月MRI示：右侧盆壁髂血管旁病灶长径约15mm，包绕尿道肿块长径约64mm(图1、图2C)。同时，患者出现排尿困难，尿潴留，给予留置导尿管。影像学评估为疾病稳定(stable disease，SD)，因临床症状进展，患者退出PD-1单抗免疫治疗临床试验。患者在PD-1单抗免疫治疗过程中出现潮热、皮疹、尿路感染、中性粒细胞计数增高及淋巴细胞计数降低等不良反应，密切观察和对症处理后即可恢复，未出现3级及以上不良反应，未因药物不良反应降低药物剂量或停药。

患者退出临床试验后于2020年4月24日开始给予盐酸多柔比星脂质体注射液(PLD)+奈达铂静脉化疗，化疗后自觉疼痛减轻，排尿通畅，于2020年5月18日拔除导尿管。随后，行PLD +奈达铂方案28天/周期静脉化疗。2020年8月复查MRI示：尿道周围异常信号，考虑肿瘤复发或转移，肿块长径约30.4cm，范围较(2020年4月)明显缩小。影像学评估疗效为PR(图1、图2D)。

2 讨 论

宫颈癌是全球第四常见的恶性肿瘤，并且是造成全球女性死亡的第四大原因[1]。在局部晚期宫颈癌中，Ⅲa期5年生存率为35%，Ⅲb期为32%，IVa期为16%[2]。本例患者是局部晚期宫颈癌IIa2期，根据宫颈癌NCCN指南[3]，本例患者在初次宫颈癌根治术后，应进行放化疗，然而患者因个人原因强烈拒绝放疗。曹泽毅等[4]曾对全国61所医院的1753例治疗后1年内未控与复发妇科肿瘤患者行回顾性分析，结果显示428例未控与复发的宫颈癌患者中,396例行放疗,放疗剂量适当者157例,仅占36.68%。孟志英等[5]研究显示，未行规范治疗的宫颈癌患者的5年生存率更低，同时局部复发率及远处转移率更高。因此，规范治疗方案是提高宫颈癌患者生活质量及远期预后的重要措施。

对于复发性宫颈癌的治疗，根据NCCN指南[3]，一般认为局部复发既往无放疗史或复发灶位于既往放疗野外，可手术切除病灶，再行放疗+含铂方案化疗±近距离放疗。本例患者年轻且无放疗病史，初次复发后，给予再次手术治疗及放化疗,临床疗效达到PR。因化疗副作用中断治疗3个月后，给予吉西他滨联合顺铂化疗，临床疗效出现PD,考虑铂耐药。对于多线化疗后进展的宫颈癌患者，均存在反应率低，反应时间短的问题[6]。根据宫颈癌NCCN指南，PD-L1阳性患者可尝试PD-1单抗免疫治疗。本例患者肿瘤组织切片免疫组化提示PD-L1检测阳性，入组嘉和生物药业有限公司关于杰诺单抗注射液(GB226)治疗含铂方案化疗失败的PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌患者的有效性及安全性的Ⅱ期临床研究。

PD-1单抗免疫治疗持续6个月，期间无明显不良反应，同时延长无铂间期，之后出现临床进展退出临床试验，改用盐酸多柔比星脂质体(PLD)加奈达铂方案化疗。在妇科肿瘤方面，PLD已被批准用于治疗难治性卵巢癌，但在宫颈癌的治疗方面，国内研究还较为匮乏。Rose等[7]的Ⅱ期临床研究结果显示，在接受PLD治疗的晚期或复发性宫颈癌患者中，11.1%的患者达到部分缓解，未观察到4级不良反应。Le等[8]多中心研究采用卡铂联合PLD治疗复发或转移性宫颈癌，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总体生存期(overall survival，OS)分别为22.9和49.1个周，总体缓解率为33%。在《妇科恶性肿瘤聚乙二醇化脂质体多柔比星临床应用专家共识》中[9]，PLD 联合或不联合卡铂被推荐用于治疗晚期或转移性或复发性子宫颈癌。

本例复发性宫颈癌患者在铂耐药后，经PD-1单抗免疫治疗结束后，再次使用PLD联合奈达铂方案化疗，肿瘤评估达到PR。证实PLD在复发性宫颈癌中具有一定疗效，同时提示免疫治疗可能逆转铂耐药，而PD-1单抗续贯化疗可作为复发性宫颈癌患者治疗的一个选择。研究表明[10],内源抗肿瘤介质(如干扰素 γ)或化疗诱导下某些肿瘤细胞可高表达 PD-L1，抑制T淋巴细胞活性。PD-1抗体应用于PD-L1阳性的宫颈癌肿瘤，通过阻断化疗药物引起的 PD-L1/PD-1 通路激活，可能增加对化疗药物敏感性或者逆转化疗耐药。宫颈癌术后化疗的疗效除了与肿瘤细胞对化疗药物的敏感性有关外，还与机体的免疫状态有关，PD-1 与肿瘤细胞的PD-L1结合，会抑制T细胞并阻断肿瘤免疫应答，同时影响整个肿瘤免疫微环境的改变，从而影响预后[11-12]。

因此，仍需进行多中心大样本前瞻性临床研究，进一步探索PD-1单抗续贯化疗应用于复发性宫颈癌的有效性，以及PLD用于复发性或转移性宫颈癌的有效率，遵循循证医学证据，为患者提供个体化治疗，获得最大的生存获益，以推动宫颈癌的精准治疗。