肝细胞癌免疫/靶向治疗中肿瘤评效标准比较

韩帅，谷小磊，李晓婷，曲金荣，崔湧*，孙应实

1.郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）放射科，河南 郑州 450008；2.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学影像科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142；*通信作者 崔湧 yong.cui@outlook.com

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率居全球恶性肿瘤的第六位，死亡率居第二位[1]，死亡人数占所有癌症的9%[2]。外科治疗是HCC的首选治疗方法[3]，但由于HCC早期临床症状轻，不易发现，70%～80%的患者临床首诊时已为中晚期，失去了手术根治的机会，只能依靠全身性系统治疗。随着系统治疗药物不断发展，尤其分子靶向治疗及免疫治疗的出现使晚期HCC患者生存期显著提高，但由于上述疗法与传统化疗作用机制不同，治疗后的影像学改变也存在差异。选择合适的疗效评价标准准确、客观地评价疗效，及时识别获益患者，成为HCC免疫/靶向治疗的迫切需要。目前临床存在的评效标准主要包括实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）、改良实体瘤评价标准（mRECIST）、欧洲肝病学会标准（EASL）、肿瘤体积评估标准（vRECIST）和三维定量强化体积评估标准（qEASL）。本研究拟比较以上5种评效标准在中晚期HCC患者免疫/靶向治疗疗效评价中的价值，并与患者生存期等进行对照，旨在筛选较为适合的HCC免疫/靶向治疗疗效评价标准，为临床诊疗提供可靠的评效方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2017年4月—2020年9月于北京大学肿瘤医院就诊的HCC患者54例，纳入标准：①HCC经临床或穿刺活检病理诊断明确；②经多学科诊疗团队确定不适合手术及局部治疗；③经免疫/靶向规律治疗≥6个月；④经规律CT随访，且影像显示至少1个可测量病灶（长径＞10 mm）。排除标准：①治疗过程中伴有其他类型的治疗；②无规律CT检查随访；③CT扫描图像质量差，影响定量观测。其中男48例，女6例；年龄32～71岁，平均（55.1±8.6）岁。初诊23例，术后复发8例，术后复发后介入失败12例，介入治疗失败11例。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分[4]：12例1分，42例0分。巴塞罗那分期[5]：B期 6例，C期48例。肝功能Child-Pugh分级[6]：54例均为A级。38例伴有肝硬化，42例伴有肝炎病史（3例丙肝，39例乙肝）。11例甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）正常，43例AFP升高。21例采用靶向药物治疗（索拉非尼），25例采用免疫+靶向治疗药物（信迪利单抗+仑伐替尼等），8例采用免疫治疗（PD-1等）。记录所有患者的无进展生存期（progression free survival，PFS），定义为患者从开始接受治疗到出现肿瘤进展或死亡的时间，随访时间截止到2020年9月30日。中位随访时间为8个月（2～32个月）。本研究经本院伦理委员会批准（批件号：2019YJZ29），豁免所有患者知情同意。

1.2 CT检查 采用GE Lightspeed 64 VCT或Discovery CT750 HD扫描仪，在治疗前及治疗后2个月均行平扫和多期动态增强检查。患者取仰卧位，扫描范围从膈顶至腹主动脉分叉处。扫描参数：管电压120 kV，自动管电流，螺距0.984，准直器宽度5 mm，扫描层厚5 mm。以高压注射器经肘正中静脉以3.0 ml/s注射碘海醇（含碘300 mg/ml）1.5 ml/kg，剂量90～120 ml。注射对比剂后分别延迟30 s、70 s、100 s行动脉期、门静脉期及延时期扫描。

1.3 肿瘤反应评估标准 RECIST 1.1测量肿瘤的最大径，无需评估肿瘤活性情况[7]；mRECIST在动态增强CT动脉期评估肿瘤活性及坏死情况，测量肿瘤活性区域的最大径[8]；EASL在动态增强CT动脉期测量肿瘤的整体面积及坏死区面积，去除肿瘤坏死区面积[9]；vRECIST测量肿瘤的总体积，无需评估肿瘤活性情况[10]；qEASL在动态增强CT动脉期测量肿瘤整体体积及坏死体积，去除肿瘤坏死区域体积[11]，见图1、表1。

表1 肿瘤反应评估的5种评效标准

图1 男，39岁，HCC。免疫/靶向治疗前后CT图像及测量标准。A.治疗前动脉期CT图像显示肝内类圆形肿块，明显不均匀强化（箭）；B.治疗2个月后动脉期CT图像显示肝内肿块体积增大，强化范围缩小，坏死区增加（箭）；C.RECIST 1.1测量肿瘤最大径（红线），mRECIST测量肿瘤强化区域的最大径（黄线），EASL、qEASL测量肿瘤活性部分面积/体积（剔除坏死部分），vRECIST测量肿瘤总体积（不需要剔除坏死部分）

1.4 图像分析 由1名具有8年以上工作经验的放射科主治医师及副主任医师采用盲法独立阅片，在PACS工作站根据5种疗效标准共同确定每例患者的靶病灶（将可测量病灶定义为靶病灶，每个患者最多选择2个靶病灶[12]），当2名医师意见不一致时，由第3名具有20年工作经验的放射科主任医师决定。2名医师对所有患者治疗前及治疗2个月后CT图像进行独立测量，根据肿瘤动脉期强化区域范围，进一步观察门静脉期及延时期的强化方式，从而判定是否肿瘤活性部分，并在动脉期CT图像上测量RECIST 1.1、mRECIST和EASL，使用系统自带半自动测量软件测量vRECIST及qEASL（图1）。肿瘤评价疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。将所有患者分为治疗有效组（CR+PR）和治疗无效组（SD+PD），并根据公式（1）、（2）计算客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control response，DCR）。

1.5 HCC肿瘤临床相关因素分组 按照性别、静脉（门静脉/下腔静脉）癌栓（是、否）、肝硬化（是、否）、 淋巴结转移（是、否）、远处转移（是、否）、肝炎（乙肝/丙肝）（是、否）、AFP正常（是、否）、肿瘤形态（不规则、圆形/类圆形）、肿瘤边界（清楚、模糊）、肿瘤动脉期强化方式（均匀强化、不均匀强化）、肿瘤紧邻肝被膜（是、否）进行分组。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0软件。采用组内相关系数（ICC）评价2名阅片者之间的一致性，5种评价标准之间的一致性分析采用Kappa检验。计数资料组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，治疗前后两组比较进行配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，治疗前后两组比较进行秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Cox回归模型进行单因素及多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5 种评效标准一致性分析及治疗疗效评价 2名医师采用5种评效标准对54例患者测量结果的信度好（ICC=0.962、0.968、0.922、0.931、0.84）。RECIST 1.1与vRECIST的一致性高（Kappa=0.804），mRECIST与RECIST 1.1、vRECIST的一致性差（Kappa=0.212、0.289），其余标准之间的一致性一般（Kappa=0.4～0.6），见表2。

表2 5种评效标准评价HCC免疫/靶向治疗前后结果的一致性（Kappa值）

2.2 5种评效标准治疗疗效评价 54例HCC患者治疗前与治疗2个月比较，采用mRECIST时，治疗前后肿瘤变化差异有统计学意义（t=2.187，P＜0.05），其余标准差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 5种评效标准评价HCC免疫/靶向治疗前后疗效比较

5种评效标准的ORR差异有统计学意义（χ2=23.46，P＜0.001），其中采用RECIST 1.1及vRECIST的ORR明显低于其他3组评效标准，差异有统计学意义（χ2=15.708、8.199、7.053、13.067、6.000、4.960，P均＜0.05），其他3种标准的ORR差异无统计学意义（χ2=2.55、1.824、0.064，P均＞0.05）。5种评效标准间DCR 差异均无统计学意义（χ2=1.468，P＞0.05），见表4。

表4 5种评效标准评价HCC免疫/靶向治疗前后疗效结果

2.3 生存期单因素及多因素分析 mRECIST判断治疗无效组患者的PFS明显差于有效组，差异有统计学意义（P＜0.05）；EASL评价治疗无效组患者的生存曲线降低，但差异无统计学意义（0.05＜P＜0.15）；其他3种评效标准差异均无统计学意义（P＞0.05），见图2。临床相关因素中，当患者伴有静脉癌栓及远处转移时，生存较差（P均＜0.05）。将单因素结果P＜0.15的因素（mRECIST、EASL、是否伴有静脉癌栓、是 否伴有肝硬化、淋巴结转移、远处转移、AFP是否正常）代入多因素Cox方程，结果显示mRECIST、静脉癌栓、远处转移可独立预测中晚期HCC患者的生存期（表5、图3），其他指标均不能独立预测中晚期HCC患者治疗后生存时间（P＞0.05）。

图3 中晚期HCC患者的生存曲线。A.采用mRECIST评价患者治疗是否有效；B.患者伴有远处转移；C.患者伴有静脉癌栓；HCC：肝细胞癌；mRECIST：改良实体瘤评价标准

表5 影响中晚期HCC患者PFS的单因素及多因素分析

图2 中晚期HCC患者不同评效标准生存曲线。A.RECIST 1.1；B.vRECIST；C.EASL；D.qEASL；HCC：肝细胞癌

3 讨论

3.1 实体瘤疗效评价标准现状 生存时间是肿瘤长期疗效的参考指标，应用实体瘤疗效评价标准进行肿瘤疗效评估越发重要[13]。本研究中2名医师采用5种评效标准进行测量的信度均较好，提示临床应用均可靠。而经过靶向/免疫治疗的HCC患者，肿瘤早期可能仅表现出病灶密度减低，内部出现坏死，而不表现为肿瘤长径缩小，部分甚至会出现增大。目前RECIST 1.1应用最为广泛，但是RECIST 1.1与vRECIST仅关注肿瘤大小的变化，不考虑肿瘤的活性部分及坏死部分，因此存在一定的局限性[14]。本研究中，RECIST 1.1与vRECIST评估肿瘤疗效一致性高，与mRECIST的一致性差，与靳宏虎等[15]的研究结果一致，可能是因为mRECIST需要剔除肿瘤坏死部分，仅测量肿瘤活性部分。方义杰等[16]研究发现，采用RECIST评估病灶疗效而不能改变患者的生存时间。本研究也发现，在54例中晚期HCC患者中，采用RECIST 1.1与vRECIST时多数患者被评估为SD，明显低于其他3种评效标准，且评估治疗有效的患者也不能延长其生存期，提示对于免疫/靶向治疗的中晚期HCC患者，不考虑肿瘤坏死及活性部分的疗效评价标准有局限性，可能会低估患者的疗效，对指导患者治疗方案的选择具有一定的影响。

3.2 实体瘤疗效评价标准比较 本研究中，mRECIST、EASL及qEASL的一致性一般，与Zhao等[17]的研究结果大致相符。进一步分析显示，采用mRECIST评估肿瘤治疗前后大小有显著差异，而使用EASL及qEASL评估均无显著差异；54例中晚期HCC中，mRECIST的ORR稍高于EASL及qEASL，但无显著差异。Vincenzi等[18]研究发现mRECIST能较好地预测患者预后，而Zhao等[17]研究认为mRECIST及EASL均不能影响患者的生存时间。本研究发现，mRECIST评估治疗有效的患者生存期延长，且mRECIST评估患者治疗无效是独立影响生存时间的危险因素，EASL及qEASL评估有效的患者不能延长生存期，可能因为本研究纳入的研究对象均为中晚期HCC，经过免疫/靶向药物治疗后肿瘤的密度减低，坏死区通常不规则，强化部分边缘模糊，增加了边界勾勒的难度，因此对于二维及三维的测量及评估存在一定的影响；而mRECIST仅测量肿瘤活性部分的长径，操作简单，影响因素少，因此准确性更高，提示对于靶向/免疫治疗的中晚期HCC患者，采用mRECIST进行肿瘤疗效评估更准确、客观，可以初步判断患者治疗早期进展及是否有效，及时指导、提醒临床医师调整治疗方案。另外，Lee等[19]认为是否存在微血管侵犯是HCC术后复发和预后的重要因素，与本研究结果一致，提示中晚期HCC伴有远处转移、伴有静脉癌栓是患者生存期下降的独立危险因素，应加强对此类患者的随诊及综合治疗干预。

3.3 本研究的局限性 ①样本量较少，后续研究需扩大样本量进一步证实；②患者靶向/免疫治疗方案不完全统一，深入研究中将在扩大样本量的基础上进一步细化分层研究。

总之，与其他4种实体肿瘤评效标准相比，mRECIST更适用于对免疫/靶向治疗的中晚期HCC的疗效评估，可以较好地区分患者的长期预后，独立预测患者的生存时间，提示这种评效方法可能更准确。另外，当中晚期HCC伴有远处转移、静脉癌栓时，是独立预测患者生存期的危险因素。