成骨不全1例及文献复习

彭税　李俊　董宇

[关键词] 新生儿;成骨不全;骨骼发育障碍;文献复习

[中图分类号] R681.1          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0142-04

A case of osteogenesis imperfecta and literature review

PENG Shui1   LI Jun2   DONG Yu2

1.Changzhi Medical College， Changzhi   046000， China; 2.Changzhi People′s Hospital in Shanxi Province， Changzhi 046000， China;3.Department of Neonatology， Changzhi People′s Hospital in Shanxi Province， Changzhi   046000， China

[Abstract] Osteogenesis imperfecta （OI）， also known as brittle bone disease or brittle bone-blue sclera-deafness syndrome， is a rare congenital skeletal development disorder caused by bone matrix synthesis disorders and homeostasis disorders. The prevalence rate is only 1/20 000-1/15 000. The disease has an obvious family history and heredity. The inheritance is mainly autosomal dominant. Some cases are autosomal recessive inheritance and X chromosome-linked inheritance. There are also a few single cases. Most of the disease is caused by mutations in the important bone matrix protein type Ⅰ collagen encoding gene and its metabolism-related genes， which lead to various abnormalities such as the primary structure and quantity of collagen， post-translational modification， folding， intracellular transport and so on. It is characterized by decreased bone density and increased bone fragility. It is often clinically manifested as multiple fractures and a series of extraosseous manifestations. At present， 20 genetic genes have been recognized. According to the childs family history and prenatal ultrasound examination， the disease can be initially screened. Genetic testing after birth is the basis for the diagnosis. Failure to make a clear diagnosis before childbirth can lead to an increased risk of skeletal disease at birth， during， and after childbirth， seriously impair the quality of life of the child and even die. Early clinical diagnosis and administration of bisphosphonates and other drug treatments can help increase the patient′s bone density， reduce the risk of fractures， and improve the prognosis of the disease. This article reports a case of a typical family hereditary OI and a review of related literature as follows.

[Key words] Neonates; Osteogenesis imperfecta; Skeletal development disorders; Literature review

1 临床资料

患儿，男，主因“反应差、呼吸费力、口吐沫22 min”，于2020年7月21日22：55入住山西省长治市人民医院新生儿科重症监护室。患儿系G1P1，胎龄38周，孕母“双下肢肌无力、阵发性腹痛”于产科保守治疗1 d后，因“胎心监护示频发减速，考虑胎儿窘迫？”急诊剖宫产分娩，出生体重2200 g，羊水量正常、颜色清，胎盘正常，脐带缠绕身体1周，孕母妊娠合并贫血轻度。患儿出生后反应差，全身青紫，刺激不哭，呼吸微弱，心率50～60次/min，四肢呈软面条状，立即予以吸痰、清理呼吸道，球囊加压给氧联合胸外按压，30 s后心率上升至60次/min以上，停止胸外按压，继续球囊加压给氧，1 min末，心率上升至100次/min以上，出现哭声，躯干部皮肤转红，呼吸好转，但仍费力，肌张力明显好转，停止球囊加压给氧，Apgar评分1 min 8分，5 min 9分，进一步转入新生儿重症监护室。患儿自出生后少哭、哭声弱，口吐沫，呼吸费力，四肢青紫、冰凉，尚未开奶，未排大小便。患儿父母均为双下肢残疾人士：父亲可能系脆骨病，自7歲始经常摔倒后骨折，经常规骨科处理后痊愈，大概骨折发生有6、7次，至13岁此种现象渐消失，身高1.2 m;母亲系坐骨神经损伤，家属自述由于婴儿期臀部肌注药物损伤坐骨神经导致双下肢肌无力，身高1.5 m;患儿父亲小姨同患儿父亲症状。

入院查体：体重2.2 kg，身长44 cm，头围32 cm，体温不升，脉搏138次/min，呼吸66次/min，血压74/41 mmHg。反应差，哭声弱，呼吸费力，查体不合作。皮肤黏膜青紫、覆盖胎脂，臀部可见大片状青色印记，双手足青紫，头顶部可触及一大小约3.0 cm×4.0 cm之肿胀区，过骨缝，边界不清，前囟3.0 cm×3.0 cm，骨缝分离1.0 cm，后囟3.5 cm×3.5 cm，鼻翼扇动，口周明显发绀，口唇紫绀，口吐沫，三凹征阳性，呼吸不规整，双肺可闻及明显水泡音，心音低钝，律齐，心前区未闻及明显杂音，腹软，脐带结扎，四肢末梢凉、青紫，关节活动不受限。四肢肌张力低下，新生儿觅食反射弱，吸吮反射弱，握持反射弱，拥抱反射弱。

入院后完善相关辅助检查，予以保暖，心电监护，监测生命体征、血糖变化、黄疸进程，抗感染，无创呼吸机辅助呼吸，防治出血，静脉营养液支持等对症治疗。经积极治疗，患儿一般情况渐好转，关节活动不受限，于入院后第6日晚出现左下肢肿胀，且活动受限，触之皮温不高，表面皮肤未见发红，次日肿胀明显，行股骨正侧位片（小儿）示：强迫体位，左（L）股骨干中上段骨皮质不连续，骨小梁中断，断端成角错位，局部软组织肿胀，诊断：左（L）股骨干骨折（图1）。仔细追问病史，孕母于孕29周行产前超声检查示：胎儿四肢长骨较短，肱骨长约4.1 cm，股骨长约4.5 cm（图2）;于孕35+3周行产前超声检查示：胎儿股骨长约5.2 cm、较短，似呈角畸形（图3）;于38+4周行产前超声检查示：胎儿股骨较短，似呈角畸形（缺图）。结合孕期超声结果，目前高度怀疑脆骨病，抽患儿及其父亲外周血液行骨骼系统疾病基因检测panel-V2，采用高通量测序对患儿血液进行检测，其父亲血液采用Sanger验证，通过对疾病相关基因的测序分析，发现与疾病表型相关的高度可疑变异，检测到COL1A2 基因有 1 个杂合突变：在982号核苷酸由鸟嘌呤G变为腺嘌呤A（c.982G>A）的杂合突变，导致第328号氨基酸由甘氨酸变为丝氨酸（p.G328S），并且经家系验证分析，此基因位点来自患儿父亲。见表1。结果显示，患儿为多发性成骨不全，其父亲与其类似。

患儿3月龄检查，一般情况尚好，左下肢轻微受限，无红肿，复查股骨正侧位片显示骨痂连续（缺图），暂未出现其他部位的骨折，目前处于密切随访阶段。

2 讨论

成骨不全是一种可遗传的胶原相关骨发育不良疾病[1-3]，遗传方式以常染色体显性遗传为主，约85%的病例是由Ⅰ型胶原编码基因（COL1A1 和COL1A2）的显性常染色体突变导致的[4]，本文中患儿及其父亲亦为COL1A2基因突变导致。OI是严重危害人类健康的一种单基因遗传性骨病，目前已有18种亚型，随着研究深入，发现越来越多OI的致病基因，如未分型的PLS3和SEC24D等基因。罗燕飞等[5]学者对2013年1月至2017年12月新疆医科大学第一附属医院儿科就诊的9例维吾尔族成骨不全患儿的临床资料进行分析，并检测成骨不全相关基因，进一步评估变异致病性、分析基因变异谱系特点，共发现3种基因（COL1A1、COL1A2和SERPINF1）的9个候选变异，其中5个变异位点为国际首次报道，经评估均为可能致病性变异，得出SERPINF1基因可能在维吾尔族人群中更为高发，维吾尔族OI患儿的遗传异质性及独特的基因变异谱系，进一步为成骨不全的基因型与表型相关性提供了依据，也进一步说明OI的亚型有可能会增加，从而需找到治疗本病更好的方法。不同的亚型存在着不同的致病机制，疾病发生的严重程度也不尽相同。在临床上，尽管遗传异质性，但不同亚型的OI均具有相似的临床特征。

Ⅰ型胶原蛋白存在于骨、肌腱、韧带、皮肤、牙本质、眼睛巩膜和其他结缔组织中[6]，所以除了脆性骨骼增加骨折风险外，还引起眼、耳、皮肤、牙齿等其他结缔组织病变，如出现蓝色巩膜、牙本质发育不全、血管脆性增加和听力障碍等，在儿童中表现最为严重。OI的诊断通常取决于家族史和临床表现，特征是产前、出生或幼儿期骨折（或骨折），基因检测可以确诊[7]。产前超声诊断是预防OI患儿出生的主要方法，典型的超声图像包括：颅骨变薄，膜状颅骨，当超声探头向颅骨施压时，颅骨的压缩程度增加;肢体短小并呈弓形弯曲，可有多处骨折（自发骨折），骨痂呈梭型膨大;胸腔变形、狭小，肋骨串珠状，骨回声不均匀性减弱，后方无声影;晚孕常伴羊水增多。有一部分病例父母为隐性基因携带者，产前超声无长骨变短且长骨骨折弯曲不明显，无法明确诊断，造成患儿出生后生存能力低下，给家庭及社会带来极大的负担，并且再次妊娠发生该病几率增加。该病例产前检查一直在本院进行，多次超声均出现股骨短、似成角等异常，但在家属强烈要求下，未进一步行羊水穿刺培养绒毛成纤维细胞分析胶原合成，剖宫产娩出后初步视诊四肢无异常、关节活动不受限，入院后出现左侧股骨明显肿胀、关节受限，摄片示左股骨中下段骨折，据产前超声结果及相关家族史，考虑到成骨不全可能，行相关基因诊断后，明确诊断OI，并且为重度。此夫妻再次妊娠发病率仍高，故不建议再次妊娠，即使意外怀孕应以全面系统的超声筛查为主，必要时结合产前侵入性检查综合评估，必要时需终止妊娠。

Nadiah等[7]学者通过对马来西亚29 例Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型OI患儿进行 14 个基因panel的靶向测序，鑒定突变，基因型-表型分析显示，与定量突变相比，定性突变具有更严重的临床特征;识别致病突变至关重要，OI患儿的临床严重程度可根据突变类型进行预测。在一项大样本研究中[8]，证明了OI显著损害了儿童的生活质量，OI越严重的患儿生活质量评分越差，并且OI患儿的生活质量与致病基因的突变存在相关性;这项研究首次发现Ⅰ型胶原定性缺陷的儿童比Ⅰ型胶原定量缺陷的儿童生活质量评分较差，这进一步证实了Nadiah等学者的观点。对于OI患儿，治疗的目标不仅仅是提高骨骼健康、降低骨折及骨畸形风险，还包括生长和活动的最大化，及骨外并发症的处理[9-10]。临床上双磷酸盐已常规用于治疗中至重度OI患儿[11]，其具有良好的安全性，并可增加OI患儿的骨密度。现在一些新的治疗药物正在开发中，如硬化蛋白抑制抗体、转化生长因子-β抑制剂等，有望解决低骨密度及固有的骨脆性[8]，以降低骨折、骨畸形的发生率。目前，双磷酸盐常用于治疗小儿OI，其虽可改善骨折后椎体结局，但不能减少长骨骨折的发生率。所以，增加OI患儿骨骼骨量的新治疗方法将可能是一个新的突破点。据报道，Sclerostin抗体（Scl-Ab）能够在快速生长的Brtl/+ OI小鼠模型中刺激骨形成[12]，那么OI患儿使用后是否可改善骨量和降低骨折风险呢？这对于OI患儿是否是一种新的有效的疗法，还需要相关人员大量数据来证实。由于OI造成骨畸形的可能性大，Matarazzo等[13]学者首次在科学文献中描述了使用颅骨矫形器治疗OI患儿的颅骨畸形，研究显示，使用头颅骨矫形器治疗后头颅比例和对称性显著改善，重新评估时头颅指数降低，因此，矫形治疗是改善OI患儿比例和减少不对称性的有效治疗方法。这种治疗给父母提供了过高的满意度，使这些孩子更接近正常儿童。国外一篇报道中指出[14]，茄瓜（Solanum muricatum，SM）是一种原产于南美洲的常绿植物，以其抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤活性而闻名。其提取物可改善椎骨和股骨干骺端的骨量和微结构参数，还通过促进其生物合成和抑制其降解而显著增加胶原含量，在一项研究中，以杂合子Col1a1Jrt/+小鼠为OI模型，SM提取物治疗6周后可显著改善OI小鼠的症状，因此，SM具有开发新的骨形成和骨重建药物的潜力，具体是否需要进一步转化成合适的药物应用在OI患儿身上，还需进一步研究。由于OI的致病机制多样，也就提供了多种新的治疗思路[15]，在未来的研究中，应致力于新的有效的个体化的治疗方法，以降低疾病发病率和死亡率，改善疾病的预后、提高患儿的生存质量，为家庭及社会减轻负担。

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（收稿日期：2021-04-02）