多发胃肠间质瘤合并Ⅰ型神经纤维瘤病一例

徐红燕，吴 波，董千铜，陈赛贞

1台州市中心医院(台州学院附属医院)药剂科，浙江台州 318000

2温州医科大学附属第一医院胃肠外科，浙江温州 325000

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是来源于胃肠道间叶组织的肿瘤，发病率约为每年(10～15例)/百万人，具有多向分化的潜能，可出现在胃肠道任何部位，多发生于胃(60%～70%)和小肠(20%～30%)，多个部位的多发肿瘤相对少见[1]。Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NF-Ⅰ)是一种常染色体显性遗传病，约50%的患者有家族史，发病率约为1/3000，以异常皮肤色素沉着(咖啡牛奶斑)、多发皮肤结节及受累组织器官损害为特征性表现[2]。大多数病例为单个部位GIST合并NF-Ⅰ，多发GIST较为少见。温州医科大学附属第一医院胃肠外科于2019年5月5日至2019年6月13日收治了1例胃、十二指肠、空肠多个部位GIST合并NF-Ⅰ的患者，现报道如下。

临床资料

患者，女，69岁，因胸闷5 d，黑便1 d入院。患者入院5 d前出现无明显诱因活动后胸闷，不能耐受一层楼梯，休息可缓解，伴头晕恶心，无胸痛、呕吐、腹痛腹胀，未予重视。入院1 d前解黑便1次，量多，无恶心呕吐，无腹胀腹痛，于我院门诊急查胃镜示上消化道出血，给予对症处理后，收住入院。既往低血压10余年，慢性胃炎5年余，两次腹部多发神经纤维瘤手术。患者祖母、母亲、弟弟均有类似全身皮肤散在肿物病史。

体格检查体温37.0 ℃，脉搏67次/min，呼吸20次/min，血压132/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清，精神差，贫血貌。脸部、躯干和四肢皮肤可见多发大小不等结节状肿物，其中背部最大结节可达1.3 cm×2.0 cm，质软，无触痛、渗液或流脓，心肺听诊正常。腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，未触及肿块。肠鸣音正常，4～6次/min，未闻及血管杂音。

辅助检查血常规：白细胞2.61×109/L，血小板207×109/L，血红蛋白57 g/L。胃镜：十二指肠降部见一大小约1.5 cm×1.5 cm黏膜下隆起，中央糜烂伴血痂(图1)，诊断：慢性非萎缩性胃炎，十二指肠间质瘤伴出血可能。全腹部(上腹、下腹)增强CT：上腹十二指肠球部-降部旁、胰腺体尾部周围见多发软组织密度结节，边界尚清，大者约27 mm×27 mm大小，增强后动脉期见显著强化，延迟强化稍减退；腹壁皮下见多发稍高密度小结节，大者直径约4 mm；诊断：上腹多发占位性病变伴腹壁皮下多发小结节，神经纤维瘤病？肠道间质瘤？(图2)。

图1 患者十二指肠降部肿块胃镜表现Fig 1 Endoscopic appearance of descending duodenal mass

入院后诊断上消化道出血，十二指肠肿瘤，重度贫血，神经纤维瘤病。

A.腹壁皮下多发小结节(箭头)；B.十二指肠肿块(箭头)A.multiple subcutaneous nodules on the abdominal wall(arrow)；B.duodenal mass(arrow)图2 上腹多发占位性病变伴腹壁皮下多发小结节CT表现Fig 2 Multiple space-occupying lesions in the upper abdomen accompanied by multiple small nodules under the abdominal wall

诊疗经过患者入院后给予禁食、输血、补液、制酸护胃、营养调理。全麻下行腹腔镜探查发现：十二指肠及空肠肠腔内见大量暗紫色血迹，胃体前壁、十二指肠降部、空肠近端见多发肿物，最大位于十二指肠降部，葫芦状，大小约3 cm×2 cm，累及全层，黏膜面见血管搏动，活动性出血。余肿瘤直径约1～3 cm不等，外生型，质软(图3)。术中冰冻提示：梭形细胞肿瘤，首先考虑间质细胞瘤。予行十二指肠病损切除+空肠病损切除+空肠-空肠端侧吻合+胃病损切除术。术后将胃肿物、十二指肠肿块、空肠肿物均送病理。病理结果提示：胃肿物2个，十二指肠肿块3个，空肠肿物6个，共11个，小者直径0.3 cm，大者大小2.5 cm×2.2 cm×2.0 cm，首先考虑间质细胞瘤。结合免疫组织化学检查结果：CD117(+)，CD34(+)，Desmin(-)，Dog- 1(+)，HE(已切)，Ki- 67(<1%+)，S- 100(-)SMA(-)，符合间质瘤诊断，核分裂像<5/50 HPH(图4)。鉴于患者家庭经济情况，十二指肠和空肠基因同源性，只送检了空肠肿物基因检测，结果为C-Kit基因、PDGFR基因均无突变，对伊马替尼和舒尼替尼敏感性较低。

图3 患者十二指肠肿块大体形态Fig 3 Duodenal mass of the patient

图4 胃肿物(A)和十二指肠肿块(B)HE染色结果(×200)Fig 4 HE staining of gastric mass(A)and duodenal mass(B)(×200)

讨 论

GIST是胃肠道常见的间叶源性肿瘤，最常见的原发部位是胃和小肠。C-Kit基因或血小板源性生长因子受体α多肽(platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRα)基因突变是GIST重要的生物学特征[3]。有10%～15%的GIST不存在C-Kit、PDGFRα基因突变，即为野生型。Carney三联征[4]、Carney-Stratakis综合征[5]和NF-Ⅰ[6]是3个已知的与野生型GIST密不可分的相关综合征。NF-Ⅰ相关野生型GIST中，位于染色体17q11.2的NF-Ⅰ基因发生突变，可能是除了C-Kit与PDGFRα基因突变外，另一个导致GIST发生的重要机制[7]。

本例患者30余年前开始出现全身皮肤多发肿物，临床表现典型，且其祖母、母亲及弟弟均有类似疾病，根据1988年美国国家卫生研究会制订NF-Ⅰ的诊断标准[8]，临床确诊NF-Ⅰ无疑。此患者术中胃肿物、十二指肠肿块、空肠肿物病理报告结合免疫组织化学检测结果CD34、CD117、Dog- 1均为阳性，S- 100蛋白阴性，符合GIST诊断。最终基因检测结果C-Kit基因第9、11、13和17外显子及PDGFRα第12和18外显子无突变，即为野生型GIST。符合NF-Ⅰ相关野生型GIST的特征：(1)主要发生于小肠；(2)可为多病灶GIST；(3)缺乏C-Kit基因或PDGFRα基因突变；(4)肿瘤直径多较小；(5)病程发展缓慢[9]。

临床上，术前明确GIST合并NF-Ⅰ患者的胃肠道出血和腹腔内多发肿块的性质存在困难，本例亦是如此。NF-Ⅰ疾病本身可累及消化系统，约10%～25%的NF-Ⅰ患者可有消化系统受累表现，如：出血、穿孔或肠梗阻等[10]。为了鉴别可能合并的消化道肿瘤类型，进行治疗策略的抉择，盆腔以及腹部增强CT检查是必要的，但无法完全鉴别是NF-Ⅰ还是GIST所引起。最终确诊需手术获取病理组织，进行免疫组织化学检测，再进一步行基因检测。手术对于可摘除肿物的GIST是最主要并可能治愈的治疗手段，治愈率可达60%[11]。伊马替尼为酪氨酸激酶抑制剂，是一种靶向治疗药物，为辅助治疗GIST提供了一种治疗选择，研究显示其疗效良好[12]。据报道，野生型GIST对伊马替尼治疗的反应率要显著低于突变型GIST，野生型GIST、C-Kit基因第9外显子突变GIST和C-Kit基因第11外显子突变GIST对于伊马替尼治疗的反应率分别为36.4%、47.8%和68.5%[13]。而进展期NF-Ⅰ相关的野生型GIST无法从伊马替尼治疗中获益[14]。虽有部分散发GIST对伊马替尼治疗有效，但因存在术后复发和耐药问题，野生型GIST合并NF-Ⅰ由于其病理学呈现低度恶性表现，总体预后较一般散发GIST良好[15]。相信随着更多科研成果和循证医学的发展，NF-Ⅰ患者胃肠道出血或腹腔肿物的诊断与治疗将得到更及时、准确的处理。