腹腔镜袖状胃切除术治疗肥胖型多囊卵巢综合征疗效的Meta分析

王 绪，田雨顺，孟 化

(1.首都医科大学附属北京友谊医院普通外科，北京，100050；2.北京怀柔医院普通外科；3.中日友好医院普通外科)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性最常见的生殖内分泌疾病，是导致育龄女性无排卵性不孕的常见原因[1]，严重影响生活质量，甚至导致心理障碍。该病主要表现为月经紊乱、稀发排卵/无排卵、不孕、多毛、卵巢多囊等。PCOS是2型糖尿病、心血管疾病与子宫内膜癌发生的高危因素[2]。PCOS在国内发病率为8.25%，不孕率为27.8%[3]。我国PCOS患者超重或肥胖的发生率为34.1%～43.3%[4]。肥胖型PCOS不孕率更高，而且对诱导排卵药物的反应性差[5]。减重对于PCOS尤其肥胖型PCOS患者的意义已达成共识，且减重是肥胖型PCOS不孕患者的基础治疗方法[6]。减重方法主要有：生活习惯改善、节食、运动、药物治疗、代谢手术等。代谢手术已被大量的临床证据证实是治疗肥胖及其相关代谢性疾病的有效方法[7]。代谢手术方式较多，并且在不断地改进与创新。在众多的手术方式中，腹腔镜袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)与腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术目前应用最为广泛[8]。相较腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术，LSG在2000年后才逐渐被外科医师接纳，成为独立的代谢外科术式[9]。2013年美国LSG手术例数首次超过腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术[10]。《大华北减重与代谢手术临床资料数据库年度报告(2019)》报道的2 206例有效数据中，LSG共1 799例(81.6%)[11]。LSG可减少肥胖症患者多余体重的50%～60%[12],其对于肥胖症、2型糖尿病的疗效已被证实，且已列入中国肥胖与2型糖尿病外科治疗指南的推荐术式[7],但对于肥胖型PCOS患者的疗效仍存在一定争议[13]。本研究采用Meta分析的方法，评价LSG对肥胖型PCOS的疗效。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库，检索时限均截至2021年2月。英文主题词为“Polycystic Ovary Syndrome”“Bariatric Surgery”“Gastrectomy”“Gastroplasty”等；英文自由词为“Ovary Syndrome,Polycystic”“Stein-Leventhal Syndrome”“Surgery,Bariatric”“Metabolic Surgery”“Sleeve Gastrectomy”等；中文主题词为“多囊卵巢综合征”“减肥手术”“胃切除术”等；中文自由词为“多囊卵巢*”“Stein-Leventhal综合征”“袖状胃切除术”“胃袖状切除术”“减重手术”“代谢手术”“肥胖手术”等。检索采用主题词与自由词结合的方式，并手工查找已纳入文献及相关研究的参考文献，以获得计算机检索未发现的相关文献。

1.2 纳入标准 (1)研究类型：病例对照研究、队列研究及病例系列研究；(2)研究对象：肥胖型PCOS患者，年龄、地区不限；(3)干预措施：LSG；(4)文献语种：中文或英文；(5)结局指标：含有月经异常发生率、总睾酮、促黄体生成素(luteotropic hormone，LH)/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)1项及以上。

1.3 排除标准 同时存在影响结局指标的其他干预措施；重复报道的文献；数据不完整或无法提取；个案报道、综述类文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究者独立筛选文献并交叉核对，出现争议时通过讨论或由第三方裁定解决。资料提取内容如下：(1)一般资料：文献题目、作者、发表年份；(2)研究特征：研究对象的一般情况、基线资料与随访时间等；(3)结局指标：手术前后体重指数(body mass index，BMI)、总睾酮、LH/FSH的均值及标准差、手术前后月经异常的患者例数。

1.5 文献质量评价 质量评价根据“美国国立卫生研究院”研发的病例系列研究文献质量评价工具(获取网址：https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools)进行评分，主要条目共9项。计分方法：符合条目记1分；不符合条目记0分，无法确定/不适用/未报告记“X”；符合条目的得分相加为总分，≥7分为高质量文献，4～6分为中等质量文献，≤3分则为低质量文献，如为低质量文献则需予以说明。

1.6 统计学处理 应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)、计数资料采用优势比(odds ratio，OR)评估LSG对肥胖型PCOS的疗效。显著性水准设为α=0.05。纳入研究采用χ2检验进行异质性分析，并以I2衡量异质性大小，若I2≥50%，认为各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析，反之，则采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 通过检索数据库与手工查找共获得文献1 774篇；去除相同文献678篇，共初步纳入1 096篇；阅读题目与摘要排除文献1 029篇；通读全文排除术式混杂、无结局指标、数据不完整或无法提取数据60篇，最终纳入研究7篇，见图1。

图1 纳入文献的流程图

2.2 文献基本特征与质量评价 本研究共纳入7篇文献，其中英文文献5篇，中文文献2篇，包括145例研究对象。研究对象来源于伊拉克、巴西、黎巴嫩、印度、中国五个国家。纳入研究的基本特征见表1。文献质量评价结果显示，4篇文献属于高质量研究，2篇文献属于中等质量研究，1篇文献属于低质量研究。艾克拜尔等的研究由于未明确陈述PCOS的诊断标准、研究未设置对照、随访方式为电话随访、未详细描述统计学方法等原因被评判为低质量文献。见表2。

表1 纳入文献基本信息

表2 纳入研究文献质量评价

(1)研究问题或目的是否明确陈述？(2)是否清楚完整地描述了研究人群，包括病例的定义？(3)病例是否连续？(4)受试者是否具有可比性？(5)干预措施是否有明确描述？(6)结果测量是否在所有研究受试者中明确定义，有效、可靠并且一致性实施？(7)随访时间是否足够？(8)统计方法是否很好地被描述？(9)结果是否很好地被描述？

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BMI 6篇文献[14-19]研究了LSG对肥胖型PCOS患者BMI的影响，共纳入研究对象132例。由于文献随访时间差异较大，遂采用术后6个月或随访终点作为研究观察点，对这6组数据进行合并分析，LSG术后肥胖型PCOS患者BMI下降10.09 kg/m2，各研究间存在统计学异质性(P=0.02，I2=61%)，遂采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(MD=-10.09，95%CI:-12.10～-8.07，P<0.00001)。见图2。

图2 肥胖型PCOS患者LSG手术前后BMI水平比较的Meta分析

2.3.2 月经异常 月经异常是PCOS患者最常见的临床表现，5篇文献[14,17-20]研究了LSG对肥胖型PCOS患者月经异常的影响，共纳入研究对象121例。对这5组数据进行合并分析，肥胖型PCOS患者月经异常发生率由术前的84.30%降至术后的18.18%，各研究间存在异质性(P=0.005，I2=73%)，遂采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(OR=0.02，95%CI:0.00～0.14，P=0.0001)。见图3。

图3 肥胖型PCOS患者LSG手术前后月经异常发生率比较的Meta分析

2.3.3 总睾酮 4篇文献[14-15,18-19]研究了LSG对肥胖型PCOS患者总睾酮的影响，共纳入研究对象71例。对这4组数据进行合并分析，LSG术后肥胖型PCOS患者总睾酮下降0.27 ng/mL，各研究间存在统计学异质性(P=0.0001，I2=86%)，遂采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(MD=-0.27，95%CI:-0.41～-0.12，P=0.0004)。见图4。

图4 肥胖型PCOS患者LSG手术前后总睾酮水平比较的Meta分析

2.3.4 LH/FSH 3篇文献[14,16,19]研究了LSG对肥胖型PCOS患者LH/FSH的影响，共纳入研究对象59例。对这3组数据进行合并分析，LSG术后肥胖型PCOS患者LH/FSH下降0.7，各研究间存在统计学异质性(P=0.05，I2=67%)，遂采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异无统计学意义(MD=-0.70，95%CI：-1.41～0.02，P=0.06)。见图5。

图5 肥胖型PCOS患者LSG手术前后LH/FSH水平相比的Meta分析

2.4 发表偏倚 因本研究纳入试验较少，未应用漏斗图分析发表偏倚。

3 讨 论

LSG最初来源于1979年Scopinaro等[21]设计的胆胰分流术，后经Hess等[22]、Marceau等[23]改进优化为胆胰分流并十二指肠转位术。设计初衷是通过LSG减小胃容积减少摄食量达到初期减重，为超级肥胖手术风险比较高的患者第二步行十二指肠转位术创造条件[24]。在临床应用过程中发现，LSG术后部分患者即可收到良好的体重减轻效果。LSG具有手术操作简便，学习难度相对较小、易于掌握，术后并发症少，手术失败后可选择修正手术多等优点。本研究对相关文献进行较全面的搜集整理，共纳入7项关于LSG治疗肥胖型PCOS的研究，通过Meta分析的方法进行数据整合，发现LSG对改善肥胖型PCOS患者月经异常发生率、降低BMI与血清总睾酮水平均具有显著效果。

减轻体重对肥胖型PCOS具有明显的改善作用[25-26]。Hoeger[27]报道，减轻体重的5%～10%即可使肥胖型PCOS患者的临床表现、生化指标得到明显改善；Laitinen等[28]的研究发现，体重恢复正常后，30%～40%的PCOS患者临床症状得到缓解。BMI是评价代谢手术疗效的主要考量指标，在评估不同方法减重效果时多采用这一指标进行评价。本研究中6篇文献完整报道了LSG术后肥胖型PCOS患者BMI的变化结果，患者术后6个月BMI下降10.09 kg/m2，与术前相比差异有统计学意义，表明此术式在肥胖型PCOS患者人群中具有明显的减重效果，但此结果是患者手术前后自身的对照研究。Dilday等[29]在一项病例对照研究中发现，LSG对于肥胖合并PCOS与非PCOS患者均具有显著减重效果，且疗效相当。相关文献报道，代谢手术后早期患者体重呈直线下降，后趋于稳定或轻微上升[30]。按时间点分层分析LSG对肥胖型PCOS的术后减重疗效尚需进一步观察。

月经异常是PCOS常见的临床表现，也是患者就诊的主要原因之一。在中国PCOS诊断标准中月经异常被列为必要条件[6]。刘欢妹等[31]报道，接受代谢手术的肥胖人群术后月经异常发生率明显降低，但其研究对象是肥胖症患者且术式不统一。李莹洁等[32]在一项Meta分析中报道，减重手术可改善肥胖型PCOS患者月经异常的发生率，虽然研究对象是基于肥胖型PCOS患者，但其研究存在LSG、腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术等多种代谢手术方式，术式混杂。而本研究的优势在于研究对象是肥胖型PCOS患者，而且是单纯对LSG的疗效进行观察。结果显示，肥胖型PCOS患者月经异常发生率由术前的84.30%降至术后的18.18%，差异有统计学意义。综合本Meta分析结果认为，LSG可改善肥胖型PCOS月经异常的发生率。

LH与FSH结构相似，均为糖蛋白类激素，由腺垂体前叶促性腺细胞分泌。下丘脑促性腺激素释放激素反馈控制LH与FSH的释放。PCOS患者下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲式释放频率增加，其结果是垂体前叶LH分泌量增多，FSH保持正常水平或偏低，导致LH/FSH升高[33]。LH升高过度刺激卵巢间质细胞、卵巢膜细胞，使睾酮、雄烯二酮等雄激素分泌量增多[34]。LH/FSH在PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴调控失衡中发挥重要作用，但LH/FSH异常在国内外资料报道中存在明显差异，中国PCOS患者LH/FSH异常占75.1%[35]，欧洲报道为39.8%[36]，美国则为50%～60%[37]，在鹿特丹诊断标准中，将LH/FSH比值作为体型偏瘦伴有月经失调患者的次要诊断标准[38]，我国中华医学会妇产科学会将LH/FSH≥2作为无肥胖PCOS患者的诊断依据[6]，但对肥胖型PCOS的LH/FSH尚无一致意见。本研究中3篇文献对LH/FSH进行了观察报道，术前差异较明显，其中Ahmed[14]报道术前LH/FSH>2，而其他两篇文献[16,19]报道LH/FSH<2，应用随机效应模型进行Meta分析，结果显示手术前后差异无统计学意义，其疗效是否存在显著性有待进一步观察，但就目前资料可观察到，LSG对肥胖型PCOS的LH/FSH比值有促进下降作用。夏晴[39]的研究发现，PCOS患者LH/FSH与年龄、BMI成负相关，而我们的研究结果显示，LH/FSH差异无统计学意义，分析可能与随访时间短有关。患者体重下降，胰岛素抵抗改善，高胰岛素血症好转，进而使高雄激素血症好转，通过反馈控制调节影响LH的分泌，可能是其重要机制。

高雄激素血症是PCOS患者最重要的内分泌特征。高雄激素血症作用于卵巢，会阻碍正常卵泡的生长分化，导致稀发排卵甚至无排卵状态，临床表现通常为月经稀发或闭经等月经周期紊乱，循环中雄激素水平升高则可出现多毛症、痤疮、脱发等全身临床表现，甚至部分高雄激素PCOS患者表现为胰岛素抵抗。高雄激素血症实验室检查主要检测指标为血清睾酮浓度升高，本研究对血清总睾酮进行了观察，LSG术后肥胖型PCOS患者总睾酮下降0.27 ng/mL，经Meta分析显示差异有统计学意义，表明LSG对于缓解肥胖型PCOS患者的高雄激素血症疗效显著。目前研究发现，胰岛素抵抗、高胰岛素血症是肥胖症发生的重要机制。PCOS患者高雄激素血症改善并不能减轻胰岛素抵抗，但胰岛素水平降低可显著改善高雄激素血症[40]。体外研究证实，胰岛素可增加卵巢卵泡膜细胞、肾上腺皮质细胞合成雄激素[41]。这均表明肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症之间存在密切关系。LSG术后睾酮水平下降具体机制仍不清楚，体重减轻介导的胰岛素水平下降可能是高雄激素血症改善的重要途径。

代谢手术可提高PCOS患者的生育能力[42]，部分育龄女性选择代谢手术的主要原因是希望提高生育能力，本研究原拟对不孕症的疗效进行系统评价，经文献搜集整理发现对不孕症结局指标进行报告的文献较少，观察角度不同，难以进行森林图分析。Ahmed[14]对42例患肥胖症的育龄女性为提高生育能力而施行LSG的疗效进行对比观察，其中8例合并PCOS的患者6例(75%)于术后4个月内怀孕。Dilday等[29]对119例肥胖型PCOS患者行袖状胃切除术生育能力改善方面的疗效进行研究，结果22%的患者术后12个月内成功受孕，其中69%无孕产史。两项研究结果的差异比较明显，且两项研究的育龄女性均未严格执行指南建议的术后避孕12～18个月的要求[43]，但其结果为袖状胃切除术治疗肥胖型PCOS合并不孕症患者带来希望。

本研究存在一定的局限性，具体包括：(1)因LSG作为比较新兴的手术方式，目前缺乏随机对照、双盲的文献资料。(2)纳入研究的文献样本量均较小；尤其Ahmed[14]、Abiad等[15]两项研究，分别入组了肥胖型PCOS患者8例与6例，虽然样本量小,但这两项研究均为前瞻性病例对照研究，患者有较明确的入组标准，随访资料完整且报道了失访情况，文献质量评价结果为高质量文献，综合以上因素两位研究者商议后认为符合纳入标准，因此将其纳入。(3)诊断标准不统一。(4)随访时间不同。本研究纳入的文献随访3～12月，各项结局指标的观察时间点也不同，综合考虑选择术后六个月作为减重疗效评价观察点。以上几项局限性导致本研究结果可能存在偏倚。然而，本研究是首次从“具体术式“角度探讨减重手术对肥胖型PCOS的疗效，纳入研究的文献是目前最好的临床证据，经系统评价得出的结果对诊疗工作具有指导意义。但还需开展大样本、多中心研究获得更完善的循证医学证据，以期更全面、更客观地评价此术式的远期疗效。

本研究纳入文献的手术适应证均只考虑肥胖与2型糖尿病，根据以往的指南要求，对BMI指标要求更高，导致符合标准且接受代谢手术的肥胖型PCOS患者的比例更少。2019年Dilday等[29]在一项历时8年的研究中报道，1 385例行SG的肥胖症患者中仅119例合并PCOS；其次，代谢手术团队多为外科手术科室，而涉及不孕症等的PCOS患者多就诊于妇产科，由于妇产科医师对代谢手术安全性、有效性等认识理解的匮乏，导致其推荐患者通过手术减重的方式治疗不孕症的比例相对较低。可喜的是，由于代谢手术疗效相关的循证医学证据逐渐增多，其手术适应证逐渐放宽，《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南(2019版)》[7]对于肥胖症患者除考虑BMI因素外，首次将合并代谢综合征作为手术指征写入指南，对于BMI<32.5 kg/m2的患者，如果合并肥胖引起的相关代谢性疾病，也可考虑接受手术治疗。此次手术适应证的调整，必然有更多的肥胖型PCOS患者符合手术指征，更利于客观的评价代谢手术治疗肥胖型PCOS的疗效。

综上所述，LSG作为近年广泛开展的代谢手术，对肥胖型PCOS患者的肥胖症及PCOS均具有显著的治疗作用，可有效减轻体重，改善月经异常的发生率及高雄激素血症。对于采取保守措施减重失败的肥胖型PCOS患者，尤其合并排卵障碍性不孕症的患者，LSG可作为推荐术式。