放射治疗在胰腺癌治疗中的作用及研究进展△

曹必样，王竞

解放军总医院第一医学中心放射治疗科，北京 100853

胰腺癌在所有常见恶性肿瘤中预后最差，被誉为“癌中之王”，5 年总生存率约为10%。尽管胰腺癌患者预后相比过去10 年略有提升，但死于胰腺癌的病例仍在持续增加。2020 年，美国胰腺癌确诊病例5.8 万例，病死4.7 万例，胰腺癌将成为美国未来10 年病死率居第二位的恶性肿瘤。文献数据显示，中国2020 年胰腺癌新发病例数为11.5万例，病死例数达12.2 万例，发病率与病死率分别居所有恶性肿瘤的第七位和第六位。由于胰腺位于腹膜后，胰腺癌起病一般比较隐匿，多数患者早期无明显症状，约80%的患者确诊时已处于局部晚期或已经发生远处转移。根据肿瘤与周围血管的关系及手术情况，将无远处转移的胰腺癌分为三类：可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）、临界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）。RPC指病灶局限于胰腺实质内，无周围大血管受累，无远处脏器及区域以外的淋巴结转移；BRPC 指合并周围血管侵犯，但尚可切除重建；LAPC 指存在周围大血管侵犯且不可切除重建。目前，手术仍然是胰腺癌唯一可能的根治手段，但仅有约20%的早期患者可行手术治疗，且术后局部复发率和肝转移率高达50%，5 年生存率不足20%。随着对胰腺癌生物学行为认知的不断深入研究，胰腺癌作为系统性疾病的共识得到越来越多的认同，其诊疗模式由“手术优先”向多学科诊疗模式转变。作为除手术外唯一能提高肿瘤局部控制率的治疗手段，现代放疗利用图像引导、呼吸门控及实时追踪等技术，对肿瘤靶区进行少分次高剂量照射以提高生物学等效剂量，从而使根治性放疗成为可能。根治性放疗所取得的肿瘤局部持久控制甚至消融，有助于减少复发转移风险，可能进一步转化为生存获益。全身化疗联合局部放疗的综合治疗可有效控制肿瘤全身和局部进展，是胰腺癌全程治疗的基石。本文综述了不同放疗模式在胰腺癌中的作用及研究进展。

1 术前新辅助放化疗

术前新辅助放化疗的目的在于提高R切除率，改善肿瘤的长期局部控制率。R切除手术与患者的预后直接相关，研究表明，R切除患者的预后明显优于R切除患者，R切除患者的预后则与局部晚期不可手术患者一致。新辅助放化疗已成为可切除性食管癌、低位进展期直肠癌的标准治疗手段。新辅助放化疗通过抑制微转移灶及原发灶进展，有助于肿瘤降期、提高R切除率、降低局部复发率，并可能明显改善患者的总生存（overall survival，OS）和无病生存（disease free survival，DFS），最大限度地保留局部组织器官的功能。

由于临床研究证据的差异，新辅助放化疗在不同切除性胰腺癌中的优势也有所不同。针对RPC，新辅助放化疗的应用价值尚不明确。既往回顾性研究表明，与单纯手术相比，RPC 患者接受新辅助治疗能够降低手术切缘阳性率，提高总生存率。近期一项评价RPC 或BRPC 新辅助放化疗效果的荟萃分析显示，与即刻手术相比，新辅助放化疗+手术能有效延长中位OS（18.8 个月

vs

14.8 个月，

P

﹤0.05）。一项Ⅲ期PREOPANC 研究，纳入246 例RPC 或BRPC 患者，其中119 例患者术前接受了联合吉西他滨的新辅助放化疗，127 例直接接受手术治疗，所有患者术后均给予吉西他滨辅助治疗。与直接手术患者相比，新辅助放化疗患者的手术R切除率明显提高（71.0%

vs

40.0%，

P

﹤0.01），肿瘤局部控制良好；意向性治疗分析显示，对于RPC 和BRPC 所有患者，新辅助放化疗较直接手术并未延长中位OS（16.0 个月

vs

14.3 个月，

P

=0.096）；RPC 患者亚组分析结果显示，新辅助放化疗+手术较直接手术并未延长患者中位OS（14.6 个月

vs

15.6 个月，

P

=0.830）；但对实现肿瘤切除并接受辅助化疗的患者进行真实世界生存分析发现，新辅助放化疗可延长患者的中位OS（35.2 个月

vs

19.8 个月，

P

=0.029）。目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南不推荐对所有RPC 患者常规开展新辅助治疗，建议存在复发或转移高危因素[如糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平明显升高、原发灶巨大、高度可疑淋巴结转移、体重明显下降、剧烈疼痛）]的RPC 患者，在明确病理学诊断后可优先推荐新辅助治疗。相比于RPC，新辅助放化疗的可行性和有效性已经在BRPC 中得到证实。既往研究表明，新辅助治疗后，BRPC 的转化率为56%～83%，R切除率为78%～100%，中位OS 为16.4～32 个月。A021101研究报道22 例BRPC 患者接受4 个周期氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFΙRΙNOX）方案诱导化疗，后续给予卡培他滨同步放化疗，然后根据分期决定能否行手术，术后给予吉西他滨辅助化疗，结果显示，手术切除率和R切除率分别达68%和93%，2例患者达到病理完全缓解。马萨诸塞州总医院Murphy 等进行的8 个周期FOLFΙRΙNOX 化疗方案配合个体化放化疗治疗BRPC新辅助治疗的前瞻性研究中，接受手术患者的R切除率为97%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为48.6 个月，2 年生存率达72%，研究结果令人鼓舞。Ⅲ期PREOPANC 研究的亚组分析结果表明，新辅助放化疗延长了BRPC的中位OS（17.6 个月

vs

13.2 个月，

P

=0.029）。一项日本的Ⅱ期JASPAC05 研究结果提示，BRPC 患者术前给予以替吉奥为基础的同步放化疗安全有效，且能提高R切除率，延长生存期，目前Ⅲ期临床研究正在进行中。

过去认为LAPC 是不可切除的，但近年来通过新辅助治疗，越来越多的LAPC 被转化为BRPC 甚至RPC，目前已经有一系列转化治疗的临床研究报道。通过转化治疗LAPC 的转化率可达20%～43%，R切除率为50%～100%，中位OS 达15.7～32.7个月。2019 年马萨诸塞州总医院Murphy 等报道了一项Ⅱ期单臂研究结果，使用FOLFΙRΙNOX+氯沙坦联合放疗能使69%的LAPC 患者获得R切除，手术患者的mPFS 为21.3 个月，中位OS 为33.0个月。一项新辅助体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）研究显示，SBRT 联合吉西他滨新辅助放化疗可使约26%的LAPC 成功降期至RPC，并提高术中R切除率。新辅助放化疗为LAPC 的治疗提供了一个新的路径，手术切除成为该类患者的治疗选择之一。

2 术后辅助放化疗

由于胰腺的位置较为特殊且与重要的神经血管结构毗邻，手术切除范围较广，但部分患者手术为R切除或窄切缘，术后易局部复发。理论上讲，单纯手术并不能完全、可靠地实现肿瘤的局部控制。美国马萨诸塞州总医院回顾了86 例胰腺癌患者术后的病历资料发现，胰腺癌患者术后3 年的局部复发率为36%。美国放射肿瘤学协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9704 试验报道胰腺癌根治术后行标准辅助放化疗患者的局部复发率为23%～28%。美国约翰斯霍普金斯大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的大型回顾性研究结果均表明，胰腺癌术后患者具有较高的切缘阳性率和淋巴结转移率。来自美国国家癌症研究所SEER 数据库的多项、大型、回顾性、观察性的数据表明，术后辅助放疗可改善胰腺癌患者的OS，特别是术后病理显示淋巴结转移或手术切缘镜下阳性的患者。术后较高的局部复发和远处转移率决定了术后辅助放化疗的必要性，术后辅助放化疗有助于提高肿瘤局部控制率，并改善患者的生存期。

目前，有5 项前瞻性随机研究报道了胰腺癌根治术后辅助放化疗的疗效。1985 年，美国胃肠肿瘤研究组（Gastrointestinal Tumor Study Group，GΙTSG）首先报道了胰腺癌术后辅助放化疗里程碑式的临床研究结果，与胰腺癌术后观察相比，术后辅助放化疗明显改善了胰腺癌患者的中位OS（20 个月

vs

11 个月，

P

﹤0.05）。随后GΙTSG 又补充纳入了30 例进行术后同步放化疗的患者，得出相似的结论。与上述研究结果不同的是，1999 年，欧洲EORTC40891 研究报道了阴性结果。该研究认为，术后同步放化疗患者较术后未行放化疗患者并无明显生存获益（24.5 个月

vs

19.0 个月，

P

=0.208）。由于该研究术后拟行辅助放化疗患者中约20%因术后并发症等原因未按要求进行术后辅助治疗，因此研究结论值得进一步探讨。另一项关于胰腺癌术后辅助治疗的ESPAC-1 研究，也是迄今为止有关胰腺癌术后辅助治疗最大的临床研究（

n

=541）。最终结果显示，根治术后辅助化疗的胰腺癌患者OS 明显优于术后未行辅助化疗的患者（19.7 个月

vs

14.0 个月，

P

﹤0.01），术后同步放化疗与术后单纯化疗的OS 无明显差异（15.5 个月

vs

16.1 个月，

P

=0.24）。2008 年Regine 等报道了胰腺癌根治术后辅助放化疗的Ⅱ期RTOG 9704 随机对照试验结果，与术后采用5-氟尿嘧啶辅助放疗比较，术后吉西他滨辅助放化疗可以提高疗效（

P

﹤0.05）。该研究也是第一项进行放疗质控的研究，发现较高的放射治疗剂量可以进一步改善胰腺癌患者的生存。2010 年发表的胰腺癌术后辅助放化疗随机对照研究为多中心Ⅱ期临床研究，共纳入90 例RPC 或BRPC 患者，分别行手术+吉西他滨辅助化疗和手术+同步放化疗（放疗剂量50.4 Gy，化疗药物为吉西他滨）。结果显示两组患者的中位OS 分别为24.4 个月和24.3 个月，2 年OS 率均高达50%（

P

﹥0.05），但同步放化疗的局部复发率明显低于单纯辅助化疗（11%

vs

24%，

P

﹤0.05）。由于纳入的病例数较少，因此该研究结果还需要大样本研究证实。正在进行的Ⅲ期RTOG 0848 试验旨在评估厄洛替尼联合放化疗作为胰腺癌术后辅助治疗的临床疗效，该研究纳入了2009—2018年接受手术切除和5 个周期的吉西他滨+厄洛替尼辅助治疗后无明显疾病进展的胰腺癌患者，这些患者随机接受序贯放化疗或全身化疗。初步结果显示，手术切除的胰腺癌患者术后采用吉西他滨+厄洛替尼辅助治疗并未取得明显的生存获益。目前，Ⅲ期临床试验仍在继续，术后辅助化疗后未进展的患者联合放疗的结果令人期待，将明确放疗在辅助治疗中的疗效。

3 以生物学等效剂量为标准的根治性放疗

胰腺癌放疗经历了常规三维适形放疗向精准放疗的演进，既往三维适形放疗提供的常规放疗剂量因受到正常器官剂量容积限制，难以达到根治性放疗肿瘤消融所需要的剂量。因此，放疗对改善局部晚期不可切除胰腺癌（locally advanced unresectable pancreatic cancer，LAUPC）患者OS 作用有限。随着现代精确放疗技术的进步，4DCT、呼吸门控、改进的影像质量、实施调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，ΙMRT）、SBRT 和质子治疗等精准放疗技术的实施，有效改善了放疗计划靶区的剂量分布，最大限度降低肿瘤周围正常组织受照剂量和受照容积成为可能。理论上，从癌旁正常组织、肿瘤亚临床病灶、肿瘤病灶及肿瘤内部乏氧组织，需要层层递增的放疗剂量模式。因此，对LAUPC 患者采用剂量递增的根治性放疗，提高生物学有效剂量（biologically effective dose，BED）可以达到消融肿瘤的目的。目前，主要采用少分次放疗（hypofractionated-radiotherapy，HFRT）、立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）实现根治性放疗。

ΙMRT 是目前实现剂量递增的技术手段之一，通过层层递增的剂量模式有利于实现靶区内高剂量，周围正常组织剂量迅速衰减。Krishnan等比较常规同步放化疗和同步加量调强放疗（simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SΙB-ΙMRT）技术进行HF-RT（BED﹥70 Gy）治疗接受诱导化疗后的LAUPC 患者的生存差异，结果显示，与常规同步放化疗相比，SΙB-ΙMRT 患者中位OS（17.8个月

vs

15.0个月，

P

=0.030）、中位DFS（10.2个月

vs

6.2 个月，

P

﹤0.05）均改善，且患者均未观察到其他不良反应；多因素分析结果显示，BED﹥70 Gy是改善SΙB-ΙMRT治疗患者OS的唯一影响因素。Reyngold 等在前瞻性研究中采用HF-ΙMRT（BED﹥100 Gy；75 Gy/25 f 或67.5 Gy/15 f）治疗136 例LAUPC 患者。结果显示，患者2 年生存率和局部无进展生存（freedom from local progression，FFLP）率分别为55%和78%，不良反应可以耐受。SBRT或SABR属于非共面多线束放疗技术，可实现层层递增的剂量聚焦模式，有利于肿瘤局部达到根治性放疗所需的BED。Schellenberg 等报道采用单次25 Gy（BED=87.5 Gy）SBRT 放疗显示出良好的局部控制效果，1年FFLP达100%，放疗急性不良反应发生率较低，但2～4 级晚期胃肠不良反应发生率较高。Hoyer 等纳入22 例胰腺癌患者，给予 处 方 剂 量 为45 Gy/3 f（BED=112.5 Gy）的SBRT。结果显示，患者1年FFLP仅为54%，中位OS为5.4 个月，3 级胃肠不良反应发生率高达79%，22例患者中5 例伴有严重胃或十二指肠黏膜炎或溃疡，其中1例为非致命性穿孔。这些结果表明，使用更少分次（1～3次）的剂量方案可能与严重不良反应相关。为确保安全，临床开始采用25～33 Gy/3～5 f（BED=54.78 Gy）的分次方案。一项前瞻性多中心研究在LAUPC 患者中采用总剂量33 Gy/5 f 的SBRT 放疗，急性和晚期胃肠系统不良反应发生率分别为2%和10%，1 年FFLP 为78%，与传统分次放化疗相比无明显生存获益（13.9 个月

vs

13.6 个月，

P

=0.35）。5 分次小剂量SBRT 具有安全、方便的优点，是一种合理的治疗标准，但它没有达到长期肿瘤局部控制的理想目标，也未取得生存获益。研究表明，在BED=77.2～97.9 Gy 范围内采用大剂量常规分次或少分次方案，胰腺癌患者的3、5 年生存率分别为35%、18%，高于既往的研究结果。进一步采取剂量递增方案时，立体定向MR引导的自适应放射治疗（stereotactic MR-guided adaptive radiotherapy，SMART）理论上具有更好的应用前景。既往研究表明，对BRPC 或LAPC 患者采用SMART进行剂量递增放疗时，高剂量组（BED﹥70 Gy）和标准剂量组2 年生存率分别为71%和25%，高剂量组明显优于标准剂量组（

P

﹤0.05）。Rudra 等采用SMART 治疗44 例BRPC 或LAPC 患者，分为标准剂量组（BED≤70 Gy：40～55 Gy/25～28 f 或30～35 Gy/5 f）和 高 剂 量 组（BED﹥70 Gy ：50.0～67.5 Gy/10～15 f 或40～52 Gy/5 f），结果显示，高剂量组和标准剂量组患者的2 年生存率分别为49%和30%（

P

=0.030），表明可耐受的高剂量放疗可带来生存受益。目前利用SMART 给予放疗剂量模式包括75 Gy/25 f、67.5 Gy/15 f 和50 Gy/5 f，均可达到约100 Gy 的生物学等效照射剂量，并在特定选择人群中显示出了良好的疗效。临床实践中应根据肿瘤靶区及癌旁正常组织的安全性以及治疗目的选择合适的治疗技术和剂量分次方案。

4 小结与展望

胰腺癌作为一种容易发生远处转移的恶性肿瘤，单一放疗并不能取得理想的治疗结果，需要采用包括手术、放化疗、靶向、免疫治疗等多种方式联合，以期实现“1+1﹥2”的协同疗效。如上所述，放化疗联合一直是胰腺癌联合治疗的重要基石。Ⅲ期PRODΙGE-24 和Ⅲ期MPACT 临床试验已经证实，FOLFΙRΙNOX 和白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG）方案明显延长了转移性胰腺癌患者的生存期，已成为转移性胰腺癌患者的一线标准治疗方案。这些现代强化方案已不单单用于转移性胰腺癌，局部无转移的各期胰腺癌患者也能从治疗中不同程度地获益。未来胰腺癌化疗方案的选择应更加注重个体化选择，包括以胰腺癌的分子分型为指导选择用药。靶向治疗及免疫治疗使胰腺癌治疗向“个体化治疗”和“精准治疗”方向不断发展。驱动基因指导下的分子靶向治疗及以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗，也为将来治愈胰腺癌的治疗提供了新的希望。针对Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、神经营养性酪氨酸激酶受体（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）等特异基因的靶点通路治疗，仍是未来胰腺癌精准治疗的目标。POLO研究显示，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制剂奥拉帕利用于胚系乳腺癌易感基因1/2（germlinebreast cancer susceptibility gene-1 and-2，BRCA1/2）突变的晚期转移性胰腺癌患者维持治疗中将mPFS 从3.8 个月提高到7.4 个月（HR：0.53，

P

=0.004），证明了靶向治疗的广阔应用前景。具有错配修复基因缺失（mismatch-repair-deficient，dMMR）或高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSΙ-H）的晚期胰腺癌患者已证实针对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）信号通路为代表的免疫检查点抑制剂更为敏感，并可获得生存获益。

未来要将胰腺癌分子特征的最新进展转化为胰腺癌靶向治疗的临床应用，基于可检测到的分子变化进行靶向治疗，以最大程度地改善胰腺癌患者的预后。同时，针对肿瘤细胞和肿瘤微环境间相互作用的深入研究是胰腺癌治疗的新希望，包括诱导T 细胞浸润（如基于疫苗的方法）、免疫刺激（如免疫检查点抑制剂）及靶向免疫抑制微环境（如CD40 抗体激动剂）等多种免疫治疗策略为未来临床研究提供更广阔思路。总之，胰腺癌治疗应更多地依靠基于多学科的综合治疗，同时坚持个体化、精准化治疗的原则，采用适时的局部治疗手段（手术、放疗）及化疗、分子靶向、免疫指导的全身治疗，从而改善胰腺癌患者的生存情况。