晚期肝癌系统治疗效果的影像学评估△

王谦，孙超，陈宇，牛丽娟

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院超声科，北京 100021

2018年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）发布的肝癌临床实践指南中，针对巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期给出了对应的建议治疗方案，肝切除、肝移植、局部消融、经导管动脉化疗栓塞术（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）被认为是早中期肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的推荐治疗方案，而对于晚期及不适合接受局部治疗或局部治疗失败的中期HCC患者则建议进行系统治疗。目前靶向治疗及免疫治疗是晚期肝癌系统治疗的研究热点。靶向治疗药物通过干扰与肿瘤生长、进展和扩散有关的特定因子或途径来抑制其增长或转移。以临床一线靶向药物索拉非尼为例，其作用机制主要包含两个方面，一方面通过抑制Raf/MEK/胞外信号调 节 激 酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面则是作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）靶点来阻断肝癌新生血管的形成，这使得肿瘤在接受该类药物治疗时往往从内部开始坏死，而肿瘤形态并不会发生明显变化。同样，免疫治疗药物通过激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫细胞，增强机体免疫反应，使其识别并杀伤肿瘤细胞。当肿瘤接受免疫治疗时，免疫细胞浸润导致的局部炎症反应可能会使患者在免疫应答发生之前先出现短暂的肿瘤负荷增加或新发病灶。鉴于系统治疗药物的特殊性，在晚期肝癌治疗的影像学疗效评估中，除了应对肿瘤大小变化进行观察外，还应对肿瘤活性进行判断。密切监测肿瘤早期治疗反应对指导临床制订治疗方案和判断预后至关重要。本文主要就目前常用的影像学检查方法超声（ultrasonography，US）、CT及MRI在晚期肝癌治疗后疗效评价中的应用价值进行综述。

1 US

1.1 超微血管成像

彩色多普勒显像技术可以使病灶内部及周边的血流分布情况可视化，可以监测血流的速度及方向。超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI）是一种新型的多普勒微血管成像技术，其可在不使用增强造影剂的情况下检测低速微血管血流，通过强大的智能算法消除组织运动产生的干扰并提取血流量信号，将血流信息显示为单色或彩色流量图。肿瘤微血管密度（microvascular density，MVD）是通过定量肿瘤血管数目反映肿瘤血管生成的能力，被认为是包括HCC在内的许多恶性肿瘤的预后标志物。Murakami等研究证明，低MVD是HCC患者显著不利的预后因素（P＜0.01），考虑到微血管在向肿瘤输送药物的过程中发挥着重要作用，因此，在对晚期HCC患者进行抗血管生成治疗时，应对肿瘤的MVD水平进行评估。既往研究已证实，MVD与恶性病变中SMI血流信号百分比之间存在着显著的相关性（r=0.675，P＜0.05）。因此，采用SMI在微血管水平上无创、定量分析肿瘤组织的灌注参数，可以间接对HCC的治疗效果进行预估与监测。

1.2 超声造影

超声造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）是一种血池显像技术，通过外周静脉注射造影剂，利用病灶典型的充盈模式及血液灌注特点对疾病进行诊断，对肿瘤治疗效果进行监测。CEUS的优势在于其对肿瘤内血流信号的检测具有较高的灵敏度，且可通过分析时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC）上的定量参数实现对血流灌注的定量评估。Schaible等使用TIC回顾性分析了27例HCC患者的CEUS图像，评估了病灶中心、病灶周围及正常肝组织的达峰时间（time to peak，TTP）及曲线下面积（area under the curve，AUC），发现上述参数在病灶中心、病灶周围及正常肝组织间存在显著差异（P＜0.05），表明TIC是一种可以客观评估HCC微血管化的定量分析工具，这不仅有助于肿瘤组织和正常肝组织的区分，还可以将肿瘤中心区域和关键的周围区域进行客观划分，在肝癌诊断和治疗后的疗效评估中均可发挥重要作用。靶向治疗后TTP、AUC的降低及平均通过时间（mean transit time，MTT）的延长提示治疗后肿瘤灌注减少，这在既往的研究中被认为与较好的无进展生存期（progression-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）情况相关。Kuorda等通过研究发现，HCC患者接受仑伐替尼治疗后7天的TIC参数的变化率在对治疗有反应与无反应的患者间存在显著差异（P＜0.05），在治疗早期阶段进行CEUS检查的结果可反映治疗8周后进行CT检查的结果，从而认为CEUS可以早期准确预测仑伐替尼治疗HCC的疗效。参数成像（parametric imaging，PI）又称造影剂到达时间成像（arrival time parametric imaging，AT-PI），是一项融合了定量分析和彩色编码原理的影像学技术，其所生成的彩色编码图像可以显示靶组织的血管分布范围及密度，反映病灶与周围组织不同的血管特征。此外，可以通过对感兴趣区进行定量分析，进一步获取血流灌注定量参数。Shiozawa等研究通过AT-PI获取并比较低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者在使用索拉非尼治疗前与治疗后2周造影剂从目标点到达目标病变区域的平均时间（mean time，MT），依据MT差异进行分组后随访观察，发现两组的中位生存期存在明显差异（792天vs 403天，P=0.014），说明AT-PI有助于早期评估低水平甲胎蛋白晚期肝癌患者对索拉非尼的治疗反应。

2 CT

2.1 常规CT 成像

CT是肝癌患者治疗及随访过程中最常使用的影像学检查方法，其可在肿瘤的大小、形态方面对治疗效果进行评估。但随着肿瘤治疗方式的个性化、多样化以及医学成像技术的发展和进步，肿瘤大小的变化不再是评估肝癌治疗效果的唯一标准，因而也限制了常规CT在肝癌系统治疗后疗效评价中的应用。

2.2 对比增强CT 成像

在目前的临床实践中，对比增强CT（contrastenhanced computed tomography，CE-CT）成像仍是系统治疗后疗效评价的主要方式，临床上常采用的一些疗效评价标准是在包括此种成像方式的基础上进行制定与修改的。CE-CT通过向血管内注射对比剂，提高了密度分辨率，增加了正常组织与病变组织间的对比度，使肝癌病灶显示得更加清晰；多期扫描的成像方式能够使观察者结合不同时相的图像特点，对病灶的血供、活性进行更为精确的评估。有研究者应用包括CE-CT在内的影像学评估方法并依据改良的实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）对晚期肝癌患者行布立尼布治疗后6周的疗效进行评价，发现依据mRECIST得到的客观缓解率是影响总生存期的独立预后因素（HR=0.50，95%CI：0.25～0.99，P=0.047），可作为该类人群的终点替代指标在治疗早期进行疗效评估与预测。

由于考虑到肿瘤增强时不规则的形态变化有可能造成评估者无法对活性病灶进行客观准确的一维测量，Yamamichi等研究出了基于CE-CT动脉期图像对肝脏病变体积和密度进行自动测量的计算机辅助软件，以评估晚期HCC对索拉非尼的治疗反应，这种新的评价标准同时考虑了病变形态学（体积）和功能学（密度）上的变化，更准确地对预后反应进行了分类。并利用Cox比例风险回归模型进行评价，发现体积密度标准下的客观缓解是影响OS情况的重要预后因素之一（HR=5.4，95%CI：1.5～20.0，P=0.01），而相比之下，其他标准[实体瘤疗效评价标准1.1版（response evaluation criteria in solid tumor version 1.1，RECIST 1.1）、mRECIST]所得变量对预后的影响并不显著。这项研究表明基于CE-CT影像技术的开发与应用为评估晚期HCC对索拉非尼的治疗反应提供了更为客观精确的方法。

2.3 CT灌注成像

CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是一种能够反映脏器及病变血流动力学状态的功能成像技术，可通过对灌注参数的分析了解肿瘤微血管的生成情况，继而对临床治疗效果做出合理判断。Shen等对23例行索拉非尼治疗的晚期HCC患者治疗前后的CTPI参数进行比较，发现与基线相比，依据mRECIST进行评价达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD），即对治疗有反应者的肝动脉血流量（hepatic artery flow，HAF）显著降低（P=0.023），而疾病进展（progressive disease，PD）的无反应者的HAF显著增加（P=0.016），表明HAF可作为成像生物标志物，用于监测肝癌治疗后的早期治疗效果。

Ippolito等对43例晚期HCC患者行索拉非尼治疗前后的CTPI参数进行比较，发现与进展组相比，非进展组的基线肝灌注量（hepatic perfusion，HP）、动脉灌注量（arterial perfusion，AP）更高（P=0.05），因此认为基线水平的CTPI参数可能可以比mRECIST更早地预测晚期肝癌患者对索拉非尼的治疗反应，从而协助临床医师选择靶向治疗可以获益的人群。

Nakamura等通过CTPI评价36例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的疗效，发现治疗前肿瘤的AP与患者的总生存率显著相关（P=0.03），治疗前AP＞71.7 ml/（min·100 ml）（P＜0.01）、AP比例（治疗后1周AP/治疗前AP）≤1.1（P=0.03）的患者总生存率更高。表明肝CTPI参数可作为预测索拉非尼治疗HCC患者总生存率的早期成像生物标志物。

2.4 能谱CT成像

能谱CT不但可以获取较传统CT分辨率更高的图像，还可通过能谱分析和基物质密度图对病灶进行多参数的诊断和分析，获取除解剖信息以外的病灶信息，例如碘基图通过定量监测感兴趣区的碘浓度，确定局部血流量，推断肿瘤血供状态，进而评估肿瘤治疗后的疗效。

Lv等通过能谱CT评价血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂AG-013736在兔肝肿瘤模型中的疗效，并比较肿瘤大小、坏死分数（necrotic fraction，NF）、MVD与标准化碘浓度（normalized iodine concentration，nIC）在治疗前后的变化情况，发现与对照组相比，治疗组相对于基线水平的标准化碘浓度差异（difference for the normalized iodine concentration，nICD）较小，且治疗后2天时肿瘤nICD的明显增加与治疗14天时肿瘤大小的较少增加呈正相关（P＜0.05），继而认为能谱CT有可能实现针对抗肿瘤治疗的早期治疗监测。

2.5 基于CT 的影像组学

肿瘤治疗后的疗效与肿瘤异质性密切相关。CT纹理分析（CT texture analysis，CTTA）是一种可以量化肿瘤异质性的CT图像后处理技术，其可作为常规影像学检查的辅助手段，预测及评估恶性肿瘤对治疗的反应。

Mule等使用基于统计的CTTA技术对92例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者治疗前病灶的CE-CT图像进行分析，发现从CE-CT门静脉期HCC的纹理分析得出的肿瘤熵可能有助于预测索拉非尼治疗的晚期HCC患者的生存率。此外，也有研究证明了基于转换的CTTA参数可以辅助肝癌患者治疗方式的选择。

目前也有关于通过对所提取的影像特征进行数据化分析，开发成像生物标志物以预测肿瘤免疫治疗疗效的相关研究。Sun等通过结合增强CT图像和RNA测序数据开发了可反映CD8T细胞浸润的放射学特征，并在接受抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）和抗程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）药物治疗的137例晚期实体瘤患者中对其进行验证，结果发现3个月（P=0.049）、6个月（P=0.025）时达到客观缓解患者的基线影像组学评分均显著高于SD或PD的患者，影像组学评分高的患者OS情况显著优于评分低的患者（P=0.0081）。表明基于影像组学的非侵入性生物标志物可能有助于评估、预测接受免疫治疗患者的临床结局。

3 MRI

3.1 常规MRI

MRI较高的软组织分辨率及多序列多参数的成像特点，使其为HCC治疗后的疗效评价提供了更丰富的信息。在过去的十几年中，随着肝癌治疗策略的不断更新，尤其是分子靶向药物及免疫治疗药物的出现，仅形态学上的MRI评估已无法客观了解肿瘤的活性变化，依据肿瘤的结构、代谢以及功能等多种信息对肿瘤治疗的疗效进行综合判断，才能更有利于指导临床治疗方案的制订。

3.2 动态对比增强磁共振成像

动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是基于静脉内应用顺磁造影剂获得的动态增强T1加权序列，通过分析肿瘤血流量、血管通透性及血管内容积的变化，可以监测HCC患者对抗血管生成药物的疗效并判断其预后。Chen等通过比较89例行系统治疗的晚期HCC患者治疗前及治疗后1周以内DCE-MRI参数的变化，发现参数中峰值减低水平（△Peak）是HCC患者OS的一个独立影响因素（HR=0.622，P=0.038），表明 DCE-MRI的早期灌注变化可有助于预测晚期HCC患者的临床结局。

3.3 弥散加权成像

弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是一种利用体内水分子运动区域性差异反映水分子弥散能力的MRI功能成像技术。近年来DWI作为影像学生物标志物，用于监测肝恶性肿瘤对各种局部和全身疗法的治疗反应得到了广泛认可。DWI除了可以通过利用组织的不同信号强度对病灶进行形态学观察，还可通过表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）对组织特性进行量化分析。DWI可将复发性肿瘤与治疗效果区分开，残留或复发的病灶多表现为低ADC值，而治疗导致的坏死或水肿多表现为高ADC值。此外，DWI还可提供对治疗反应的预测信息。一项前瞻性研究发现，索拉非尼治疗后有反应者（根据mRECIST治疗后达到CR、PR和SD者）的基线水平真实弥散系数（true diffusion coefficient，DC）值显著高于无反应者（P=0.048），并且以0.8×10mm/s作为有反应的DC截断值，灵敏度和特异度分别可达到100%（95%CI：83.0%～100%）和67%（95%CI：27.2%～66.7%），这表明治疗前的DC值可作为预测索拉非尼治疗晚期HCC疗效的有效参数。

3.4 肝特异性造影剂

基于造影剂的生物分布，造影剂可分为3类：细胞外造影剂、血池造影剂、靶向或器官特异性造影剂。其中，特异性造影剂在肝脏的应用不仅提供了有关肝病灶血流灌注的特点，还可反映肝细胞肝胆期代谢功能的改变，这为肿瘤性质的判断及治疗后病灶的变化提供了更多信息。影像组学能够通过提取放射学图像的特征，在分子水平上了解肿瘤的微观结构和生物学行为。研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的密度与接受免疫检查点抑制剂的患者的治疗反应有关。近年来，TIL的影像特征也已随着影像组学的发展被逐渐挖掘。

Chen等建立并验证了基于钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增强MRI的影像组学模型以评估TIL密度获得免疫评分，其中瘤内及瘤周的联合模型可以有效预测HCC的免疫评分（AUC=89.86，95%CI：80.40～99.32），表明基于瘤内瘤周联合影像特征的Gd-EOB-DTPA增强MRI影像组学模型可能有助于准确预测肿瘤预后并指导临床治疗决策的制订。

3.5 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一种通过评价组织间机械波的传播，判断组织弹性变化的成像技术。其原理是依据目标组织在施加外力时产生的质点位移所绘制的磁共振相位图，对组织弹性情况进行逆推，通过获得的目标组织区域的弹性变化及参数进行医学诊断。有研究发现接受免疫治疗的晚期肝癌患者肿瘤活检中肿瘤内T淋巴细胞的丰度与MRE显示的HCC硬度显著相关（r=0.79，P＜0.01），研究者认为是肝癌免疫治疗后肿瘤组织中免疫细胞的浸润、纤维成分的增多以及血管的生成导致了治疗后早期肿瘤组织硬度的增加；肝癌患者治疗后6周HCC硬度的增加与OS（r=0.81，P=0.008）和疾病进展时间（time to progression，TTP）（r=0.88，P=0.009）显著相关，提示MRE获取的肝脏硬度的早期改变可能是评估晚期HCC患者免疫治疗反应的有效指标。

4 小结

随着影像技术的发展，医学成像的作用不再拘泥于对疾病的诊断，其在治疗监测、预测预后等方面潜能的开发与临床医师治疗决策的制订及晚期肝癌患者临床获益的多少密切相关。US、CT、MRI成像技术的创新及后处理功能的进步，不仅提高了形态学评价性能，还使得功能评估成为可能。就目前的研究来看，开发理想的成像生物标志物取代传统侵入性活检获得肿瘤病理组织学特征，从而对疾病的疗效做出客观准确的评估与预测，在医学成像发展方面具有良好前景。

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