剂量密集新辅助化疗治疗乳腺癌的研究进展△

刘杨，张频

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 10002

剂量密集化疗是指单次用药剂量不变的情况下，增加给药频率或缩短每次用药的时间间隔，以期获得更好的疗效。多个临床研究证实，剂量密集辅助化疗改善了早期高危乳腺癌患者的远期生存，是乳腺癌辅助化疗的重要选择。新辅助化疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗，也是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。本文通过检索相关研究，综述剂量密集新辅助化疗的现状及进展，结合不同分子亚型乳腺癌的病理和临床特征，分析剂量密集新辅助化疗的获益与不良反应，以期指导临床决策。

1 剂量密集化疗的理论基础及临床应用

研究发现，人类肿瘤的体内生长过程符合Gompertzian曲线，即肿瘤生长早期呈指数生长，当肿瘤达到最大负荷的37%时，生长指数达高峰，以后随着肿瘤体积不断增大，其生长指数不断下降。根据Gompertzian曲线生长模型，Norton和Simon提出了Norton-Simon剂量密集假说。该假说认为：化疗后肿瘤体积的缩小程度与肿瘤再生长的速度呈正比。当肿瘤体积较小时，由于增殖期细胞比例大，化疗对肿瘤的杀伤作用较强，但如果肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余的肿瘤组织再生长速度更快，因此在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物，杀伤作用更大。同时由于剂量密集化疗使肿瘤细胞更频繁地暴露于细胞毒药物中，发生耐药的机会有所下降。

剂量密集化疗最早在辅助化疗中进行了研究，CALGB9741是首个报道的临床研究。该研究入组了 1973 例腋窝淋巴结阳性 TNM期的乳腺癌患者，其中501例接受AC-P（多柔比星60 mg/m联合环磷酰胺600 mg/m序贯紫杉醇175 mg/m8个周期）3周方案；495例接受AC-P 2周方案，并给予预防性粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治疗；484例接受A-P-C（多柔比星60 mg/m序贯紫杉醇175 mg/m序贯环磷酰胺600 mg/m各4个周期）3周方案；493例接受A-P-C 2周方案，并给予预防性G-CSF治疗。结果显示，2周方案（剂量密集组）的无病生存（disease-free survival，DFS）（RR=0.74，

P

=0.010）和总生存（overall survival，OS）（RR=0.69，

P

=0.013）均优于3周方案。该研究动摇了乳腺癌传统辅助化疗间隔3周的地位。E1199试验入组了4950例腋窝淋巴结阳性或高危腋窝淋巴结阴性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者，AC 3周方案4个周期后比较每周或3周序贯紫杉醇或多西他赛的疗效；中位随访12.1年，结果显示，与紫杉醇3周方案相比，紫杉醇每周方案和多西他赛3周方案均能够延长DFS（HR=0.84，

P

=0.011；HR=0.79，

P

=0.001），OS有改善趋势（HR=0.87，

P

=0.090；HR=0.86，

P

=0.054），多西他赛每周方案与紫杉醇3周方案疗效相似（DFS：HR=0.96，95%CI：0.84～1.10；OS：HR=1.02，95%CI：0.88～1.18）；提示紫杉醇密集化疗能提高疗效，而多西他赛密集给药并无优势。TACT2研究纳入4391例腋窝淋巴结阳性或高危腋窝淋巴结阴性的 TNM期乳腺癌患者，比较表柔比星100 mg/m2周与3周方案，4个周期后序贯卡培他滨或环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶（CMF）的疗效，中位随访85.6个月，2周方案（剂量密集组）与3周方案的肿瘤复发时间无差异（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，

P

=0.420），提示表柔比星的剂量密集化疗并未获益。NSABP B-38研究是一项随机Ⅲ期临床研究，共纳入4894例腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者，比较AC-P 2周方案、AC-PG（在AC-P基础上加用吉西他滨2000 mg/m4个周期）2周方案与TAC（多柔比星50 mg/m联合环磷酰胺500 mg/m联合多西他赛75 mg/m6个周期）3周方案的疗效。中位随访64个月，结果显示，AC-P、AC-PG密集方案5年DFS相似，分别为82.2%和80.6%（HR=1.07，

P

=0.410），提示在AC-P密集方案基础上加用吉西他滨不能提高疗效；TAC方案的5年DFS为80.1%，与AC-P、AC-PG密集方案的疗效相似（HR=0.87，

P

=0.070；HR=0.93，

P

=0.390）。近期一项纳入26个临床试验37 298例患者的Meta分析结果显示，剂量密集术后辅助化疗较标准辅助化疗明显降低乳腺癌患者的10年复发率（28.0%

vs

31.4%；RR=0.86，95%CI：0.82～0.89，

P

＜0.01）和 10年死亡率（18.9%

vs

21.3%；RR=0.87，95%CI：0.83～0.92，

P

＜0.01）。与标准化疗组相比，剂量密集组并未出现更多的治疗相关性死亡。两组患者心血管疾病（

P

=0.92）、急性髓系白血病（

P

=0.53）及其他肿瘤（

P

=0.27）发生率无显著差异。由于预防性G-CSF的应用，剂量密集组3/4级中性粒细胞减少及中性粒细胞减少性脓毒症的发生率均较低，但3/4级贫血的发生率较高。

剂量密集化疗改善了早期高危乳腺癌患者的远期生存，同时也缩短了治疗时间，在术后辅助治疗中有重要地位，目前已作为高危患者术后常规辅助化疗方案纳入美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南。值得注意的是，多西他赛或蒽环类药物的剂量密集辅助化疗并未获益。

2 剂量密集化疗在新辅助治疗中的应用

基于剂量密集化疗在辅助治疗中取得阳性结果，在更早的新辅助治疗阶段应用，患者是否能获益，一些临床研究陆续开展。

2.1 不同剂量密集新辅助化疗方案的临床研究结果

2.1.1 蒽环类序贯紫杉醇剂量密集新辅助化疗方案提高疗效AGO1研究是一项对比剂量密集新辅助化疗和标准化疗疗效的随机Ⅲ期临床试验。研究纳入了668例炎性乳腺癌或肿瘤直径≥3 cm的非炎性乳腺癌患者，对比ddE-P（表柔比星150 mg/m3个周期序贯紫杉醇250 mg/m3个周期）2周方案和EP（表柔比星90 mg/m联合紫杉醇175 mg/m4个周期）3周方案，ddE-P组患者给予预防性G-CSF治疗。结果显示，剂量密集ddE-P治疗方案较EP治疗方案不仅能显著提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率（18%

vs

10%，OR=1.89，

P

=0.008），同时也改善了远期生存，5年DFS分别为 70%和 59%（HR=0.71，95%CI：0.54～0.92，

P

=0.011），5年OS分别为83%和77%（HR=0.83，95%CI：0.69～0.99，

P

=0.041）。PREPARE 研究是一项探索ddE-P-CMF（表柔比星150 mg/m3个周期序贯紫杉醇225 mg/m3个周期序贯CMF 3个周期）2周方案对比标准EC-P（表柔比星90 mg/m联合环磷酰胺600 mg/m4个周期序贯紫杉醇175 mg/m4个周期）3周方案的随机Ⅲ期临床试验。研究纳入733例炎性乳腺癌或肿瘤直径≥2 cm的非炎性乳腺癌患者，1∶1随机分配至ddE-P-CMF组和EC-P组，ddE-P-CMF组患者给予预防性G-CSF治疗。结果表明，ddE-P-CMF组患者较EC-P组pCR率显著提高（18%

vs

12%，

P

=0.018），但两组 DFS（HR=1.14，

P

=0.370）和 OS（HR=1.26，

P

=0.237）无显著差异。GeparDuo 研究纳入 913 例 TNM期乳腺癌患者，1∶1随机接受ddAT（表柔比星50 mg/m联合多西他赛75 mg/m4个周期）2周方案和AC-T（表柔比星60 mg/m联合环磷酰胺600 mg/m4个周期序贯多西他赛100 mg/m4个周期）3周方案治疗，ddAT组给予预防性G-CSF支持。结果显示ddAT组患者的pCR率低于AC-T组（7.0%

vs

14.3%，

P

＜0.01）。可能与剂量密集化疗方案较标准化疗方案治疗时间短（8周

vs

24周）、治疗周期数少（4个周期

vs

8个周期），以及多西他赛不适合剂量密集治疗有关。

以上研究提示蒽环类序贯紫杉醇的剂量密集化疗方案可提高疗效，由于所比较的化疗方案并不完全相同，其临床价值值得商讨。

2.1.2 紫杉醇剂量密集新辅助化疗方案提高pCR Green等研究入选258例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者，对比紫杉醇3周方案（紫杉醇225 mg/m4个周期）和紫杉醇每周方案（腋窝淋巴结阴性患者接受紫杉醇80 mg/m12周，腋窝淋巴结阳性患者接受紫杉醇150 mg/m12周），两组均序贯FAC 3周方案（5-氟尿嘧啶500 mg/m第1、4天联合多柔比星50 mg/m第1天联合环磷酰胺500 mg/m第1天4个周期）治疗，结果显示紫杉醇每周方案较紫杉醇3周方案提高pCR（28.2%

vs

15.7%，

P

=0.02），保乳率有提高趋势（

P

=0.05）。该研究结果与辅助治疗中紫杉醇每周方案优于3周方案的结果一致。2.1.3 蒽环类剂量密集新辅助化疗方案不获益SWOG0012研究纳入372例ⅡB～ⅢB期的乳腺癌患者，1∶1随机接受ddAC-wP[多柔比星24 mg（/m·w）联合环磷酰胺口服60 mg（/m·d）15周序贯紫杉醇80 mg（/m·w）12周]方案和AC-wP[多柔比星60 mg/m联合环磷酰胺600 mg（/m·3w）5个周期序贯紫杉醇80 mg（/m·w）12周]方案治疗，ddAC-wP组患者给予预防性G-CSF治疗。结果显示，两组患者 pCR（

P

=0.45）、DFS（

P

=0.87）、OS（

P

=0.37）均无显著差异。由于预防性G-CSF的应用，ddAC-wP组患者中性粒细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率均较低，但黏膜炎、疲乏的发生率均较高，AC-wP组患者总体不良反应轻（

P

＜0.01）。Baldini等研究纳入150例ⅢA～ⅢB期乳腺癌患者，对比2周和3周CEF（环磷酰胺600 mg/m联合表柔比星60 mg/m联合5-氟尿嘧啶600 mg/m3个周期）方案对pCR及远期生存获益的影响，2周组患者给予预防性G-CSF治疗。结果显示，与3周化疗组相比，2周剂量密集化疗组患者的pCR及远期生存获益均无显著差异；两组患者不良反应相似，且多为1/2级。Arun等的研究纳入202例ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者，对比FAC 3周方案和FAC 18天方案（5-氟尿嘧啶600 mg/m第1、4天联合多柔比星60 mg/m第1天联合环磷酰胺1000 mg/m第1天4个周期）疗效，FAC18天组给予预防性G-CSF治疗。结果显示，FAC18天组患者的pCR率高于FAC3周组（13.1%

vs

9.0%），但差异无统计学意义；两组患者 DFS（

P

=0.12）和 OS（

P

=0.61）均无显著差异；两组患者心脏毒性相似，由于预防性G-CSF的应用，FAC18天组患者中性粒细胞减少的发生率较低，但中性粒细胞减少性发热、血小板减少、黏膜炎、疲乏的发生率均较高。3项研究均提示蒽环类剂量密集新辅助化疗方案并不优于常规方案，不良反应更多。

总体来看，剂量密集新辅助化疗能够提高乳腺癌患者的pCR，对生存的改善尚不明确。在选择剂量密集化疗方案时，以蒽环类序贯紫杉醇方案为主。紫杉类药物中，紫杉醇剂量密集方案的疗效优于3周方案；蒽环类剂量密集化疗方案与标准化疗方案相比不获益，而黏膜炎、疲乏的发生率均更高。最新的美国NCCN指南中推荐多柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇（周疗或双周疗）密集化疗方案为乳腺癌辅助或新辅助化疗的优选方案。

2.2 三阴性和人表皮生长因子受体 2阳性乳腺癌从剂量密集化疗中获益

不同分子亚型乳腺癌具有不同的生物学特点，对剂量密集新辅助化疗的反应也不同。GeparOcto研究纳入945例人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性型、三阴性（雌激素受体、孕激素受体、HER2均为阴性）以及腋窝淋巴结阳性的Luminal B（HER2-）型乳腺癌患者，对比ddE-P-C（表柔比星150 mg/m3个周期序贯紫杉醇225 mg/m3个周期序贯环磷酰胺2000 mg/m3个周期）2周方案与PM±Cb[紫杉醇80 mg/m联合脂质体多柔比星20 mg/m18周，三阴性乳腺癌中加卡铂血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）1.5]每周方案的疗效，HER2阳性患者同时给予曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。结果显示，2周方案与每周方案的pCR率相似，分别为48.3%和48.0%（

P

=0.979），各分子亚型在两组间的pCR率也相似。但HER2阳性型和三阴性乳腺癌亚组中pCR率较高，分别为60.2%和50.1%，而Luminal B（HER2-）型pCR率仅为14.4%。Zhu等进行的Ⅱ期临床研究纳入110例ⅠC～Ⅲ期乳腺癌患者，术前接受紫杉醇175 mg/m联合卡铂AUC 5密集（2周）方案治疗4个周期，HER2阳性患者加曲妥珠单抗，总pCR率为35.45%，其中HER2阳性型、三阴性及Luminal B（HER2+）型乳腺癌pCR率均较高，分别为76.92%（10/13）、57.14%（8/14）、58.33%（14/24）。 而Luminal B（HER2-）型和Luminal A型乳腺癌的pCR率均较低，分别为12.50%（5/40）、10.53%（2/19）。由于入选各亚型患者例数较少，还需要进一步验证。

以上研究显示三阴性和HER2阳性乳腺癌对化疗更敏感，是剂量密集新辅助化疗的优选人群，2周或每周方案疗效相似。

2.3 加入卡铂的剂量密集化疗提高三阴性乳腺癌的pCR

三阴性乳腺癌对铂类药物相对敏感，在蒽环类和紫杉醇剂量密集新辅助化疗的基础上加用卡铂是否增效，有2项Ⅱ期临床研究进行了评估。GeparSixto研究探究在蒽环-紫杉剂量密集化疗方案中加用卡铂的疗效。研究共纳入了588例Ⅱ～Ⅲ期三阴性和HER2阳性乳腺癌患者，1∶1随机分配至对照组和卡铂组，对照组接受PM（紫杉醇80 mg/m联合脂质体多柔比星20 mg/m18周）每周方案治疗，卡铂组在此方案中每周加卡铂AUC 2.0（后减量为1.5）；三阴性乳腺癌患者同时给予贝伐珠单抗15 mg（/kg·3w），HER2阳性患者加用双靶（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）治疗。结果显示，在三阴性乳腺癌亚组中，卡铂组患者pCR率（53.2%）及3年DFS（86.1%）均高于对照组（36.9%，

P

=0.005；75.8%，

P

=0.022），3年OS无显著差异（91.9%

vs

86.0%，

P

=0.106）；在HER2阳性乳腺癌亚组中，两组患者pCR（

P

=0.581）、3年DFS（

P

=0.293）、3年OS（

P

=0.800）均无差异。提示三阴性乳腺癌加入卡铂能明显获益。CALGB40603研究纳入443例Ⅱ～Ⅲ期的三阴性乳腺癌患者，随机分组接受wP-AC[紫杉醇80 mg（/m·w）12周序贯多柔比星60 mg/m联合环磷酰胺600 mg（/m·2w）4个周期]方案或wP+卡铂（AUC 6每3周1次，共4个周期）序贯AC。结果显示，与对照组相比，卡铂组可显著提高三阴性乳腺癌的pCR率（54%

vs

41%，

P

=0.003），但两组患者的无复发生存（recurrence-free survival，RFS）（HR=1.20，95%CI：0.74～1.92）和 OS（HR=1.43，95%CI：0.82～2.47）无显著差异。以上研究提示在蒽环类和紫杉醇剂量密集化疗的基础上加入卡铂，可以显著提高三阴性乳腺癌的pCR，但对生存的改善尚不明确。BrighTNess研究是一项针对三阴性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期多中心临床研究，探究在紫杉醇剂量密集化疗的基础上加入卡铂或卡铂联合维利帕尼[聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂]的疗效；纳入634例Ⅱ～Ⅲ期的患者，以2∶1∶1随机分配至紫杉醇联合卡铂及维利帕尼组[紫杉醇80 mg（/m·w）12周+卡铂AUC 6每3周1次4个周期+维利帕尼50 mg每天2次]、紫杉醇联合卡铂组[紫杉醇80 mg（/m·w）12周+卡铂AUC 6每3周1次4个周期]、紫杉醇组[紫杉醇80 mg（/m·w）12周]，所有患者均序贯AC方案治疗4个周期，其中56%序贯2周密集AC方案，44%序贯3周标准AC方案。结果显示，无论序贯密集或标准AC方案，紫杉醇联合卡铂及维利帕尼组的pCR率与紫杉醇联合卡铂组相似（53%

vs

58%，

P

=0.36），但显著高于紫杉醇组（53%

vs

31%，

P

＜0.01），进一步证实了在蒽环-紫杉醇的基础上加用卡铂可以提高三阴性乳腺癌患者的pCR，维利帕尼的作用尚需进一步研究。

3 剂量密集新辅助化疗的不良反应

AGO1研究显示，由于预防性G-CSF的应用，剂量密集组3/4级中性粒细胞减少（54%）和感染（5%）的发生率均与标准化疗组（59%、4%）无差异，但贫血（84%

vs

44%，

P

＜0.01）和血小板减少（33%

vs

6%，

P

＜0.01）的发生率更高；另外，非血液不良反应如口腔炎（71%

vs

51%，

P

＜0.01）、恶心呕吐（80%

vs

70%，

P

＜0.01）、感觉神经毒性（81%

vs

55%，

P

＜0.01）、发热（25%

vs

12%，

P

＜0.01）、皮肤不良反应（42%

vs

19%，

P

＜0.01）的发生率也均较高。PREPARE研究也显示，由于预防性G-CSF的应用，两组患者血液学不良反应发生率相似，但剂量密集组3/4级感觉神经毒性（

P

＜0.01）、黏膜炎/口腔炎/直肠炎（

P

＜0.01）的发生率均更高。更多的研究显示剂量密集组较标准化疗组患者在化疗期间总体生活质量下降，但化疗结束后两组患者生活质量相似。为了了解在紫杉醇或蒽环-紫杉醇方案基础上加用铂类的疗效和不良反应，一项Meta分析纳入了9项随机对照临床试验的2109例三阴性乳腺癌患者，其中6项试验针对剂量密集治疗。结果显示，在紫杉醇或蒽环-紫杉醇基础上加用铂类可将三阴性乳腺癌患者pCR率从37.0%提高至52.1%（OR=1.96，95%CI：1.46～2.62，

P

＜0.01），但也带来了更多的不良反应。铂类组与紫杉醇或蒽环-紫杉醇方案组相比，3/4级中性粒细胞减少（53.1%

vs

23.2%，

P

＜0.01）、贫血（10.8%

vs

0.4%，

P

＜0.01）、血小板减少（11.0%

vs

1.0%，

P

＜0.01）的发生率均显著提高，但两组患者3/4级神经不良反应发生率相似（3.6%

vs

3.6%，

P

=0.854）。

由于剂量密集新辅助化疗在提高疗效的同时也增加了不良反应，在临床决策时应权衡化疗的获益和不良反应，根据患者的身体条件、分子亚型等因素综合考虑治疗的选择。

4 小结

剂量密集新辅助化疗较常规化疗能够提高乳腺癌患者的pCR，其中HER2阳性和三阴性亚型获益最大，是剂量密集新辅助化疗的优选人群；在蒽环类序贯紫杉醇或单药紫杉醇剂量密集治疗的基础上加用卡铂可显著提高三阴性乳腺癌患者的pCR。紫杉类药物中紫杉醇适合剂量密集化疗，蒽环类药物不宜单独用于剂量密集方案。剂量密集新辅助化疗在提高疗效的同时也增加了不良反应，对生存的改善尚不明确，在实际临床决策中，应根据病情，权衡获益与不良反应综合考虑治疗的选择。