非小细胞肺癌术后中医药治疗干预的临床研究进展

张自强，孙永康，刘建涛

天津医科大学宝坻临床学院中医科，天津 301800

肺癌是近年来世界范围内发病率和病死率增长最快的恶性肿瘤。2019年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的统计数据显示，目前肺癌发病率位居所有肿瘤的第二位，病死率居第一位。全部恶性肿瘤死亡病例中约25.0%为肺癌。在中国肺癌也是发病率和病死率逐年上升的第一大肿瘤。肺癌按病理类型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC是主要的肺癌类型，占肺癌总数的80%～85%。早期（Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA期和部分ⅢB期）NSCLC患者多以手术治疗为主，放化疗为辅，中晚期NSCLC患者以放化疗为主。无论是传统的开胸肺叶切除术、全肺切除术，还是近年来飞速发展的微创胸外科技术，对NSCLC患者的治疗效果均不十分满意。数据显示，20世纪80年代肺癌5年生存率约为12.7%，2000年前后肺癌5年生存率约为15.7%。可见，近年来肺癌的治疗方法不断涌现，治疗方案越来越完善，但患者5年生存率仍得不到明显提升。NSCLC患者术后接受辅助化疗已成为共识，术后辅助治疗能使NSCLC患者生存率提高5%，但总的术后5年生存率仍在30%左右。近年来，以“扶正抗癌”思想为指导，中医药在中晚期NSCLC患者辅助治疗方面得到了越来越广泛的应用。研究显示，性别、吸烟、既往史、原发病类型、中药治疗均为NSCLC术后患者总生存率及无病生存时间（disease free survival，DFS）的影响因素。中医药治疗能够延长ⅢA期NSCLC完全切除术后化疗患者的DFS。中医药可提高肿瘤患者的生存率，降低复发转移率并改善患者的生活质量。中医药在NSCLC术后患者的辅助治疗中，具有确凿的降低放化疗不良反应的效果。本文就近年来中医药治疗NSCLC的临床研究进展进行梳理和总结。

1 中医药对NSCLC术后症状、体征及不良反应的改善作用

董杰等收集490个治疗NSCLC的中药处方进行分析，结果发现，治疗NSCLC的常用中药处方中涉及217味中药，其中最常用药为补虚药、清热药、利水渗湿药搭配，总计出现频次4756次。刘海涛等总结中医综合治疗肺癌的规律和临证思路，对310个治疗肺癌的门诊中药处方进行分析，结果发现，手术后配合治疗常用的中药药物有石见穿、石上柏、生黄芪、白花蛇舌草等；配合化疗常用的中药药物有鸡内金、焦六曲、鸡血藤、大枣等；配合放疗常用的中药药物有金银花、黄连、黄芩、当归等；配合靶向治疗常用的中药药物有升麻、柴胡、制大黄、麻黄等。其分析结果认为，中医药辅助治疗是在“扶正为主”的基础上，手术后用解毒之中药以清除无形伏毒，预防复发；放化疗期间用调理脾胃、活血解毒的中药以增效、减毒；靶向治疗配合“透毒”之中药以促毒邪排出，以体现中医药辅助治疗之“扶正治癌”法则。

对中晚期NSCLC的治疗以补虚固本为主，结合瘀热痰毒进行辨证施治，可获得良好的临床效果。国内学者对Ⅱ～Ⅲ期（n=309）NSCLC术后患者采用消痰化瘀散结和健脾益肺中药方案（n=206）和常规西药对症治疗方案（n=103）进行观察和分析，结果显示，联合中医药治疗的患者，经治疗后的主要六大症状（咳嗽、血痰、胸痛、气促、疲乏、食欲差）均得到显著性改善，改善缓解率高于常规治疗组（P＜0.05）。表明中医药在缓解NSCLC术后患者咳嗽等六大症状方面效果显著。一项国内研究结果可见，以疏肝健脾、益气养心等中医药联合化疗治疗NSCLC术后患者（n=26），可以明显减轻术后常见的症状（呼吸困难、疲乏、恶心呕吐、食欲缺乏）、体征及功能障碍，明显提升患者术后的症状自评量表-30（symptom check list-30，SCL-30）评分。李道睿等研究发现，对Ⅰ～Ⅱ期NSCLC术后患者（n=51）应用益肺清化膏联合化疗，可以显著改善术后常见的少气懒言、咳嗽、纳谷少馨、大便干结等症状和体征。罗金红等对中医辨证属正虚邪实的恶性肿瘤患者运用欣力康颗粒（n=105，每次6 g，每日3次）或养血饮口服液（n=35，每次10 ml，每日3次）治疗，结果发现，治疗1个月后，欣力康颗粒能显著提高恶性肿瘤患者临床疗效（总有效率86.67%vs 48.57%），减轻临床症状（神疲乏力、头晕目眩、面色少华、食欲不振、癌性疼痛等）。

已有的临床研究显示，中药联合化疗在缓解NSCLC患者术后化疗不良反应方面，具有明显的扶正、减轻骨髓抑制的作用。一项研究在ⅡA～ⅢA期NSCLC术后患者中应用益气养阴、清热化痰中药联合化疗方案（n=38）或单纯化疗方案（n=30），结果显示，中药联合化疗方案较单纯化疗方案能更为显著地缓解和减轻化疗所致中重度骨髓抑制（P＜0.05）。张利诚等研究结果表明，参一胶囊联合化疗在NSCLC患者术后辅助治疗中各项不良反应均较轻（P＜0.05）。

从如上已有的文献报道可见，中医药可以改善NSCLC术后患者的一些肺部不适症状、体征及功能障碍，且安全性良好。

2 中医药对NSCLC 术后复发转移的干预效果

复发是手术后残存的肿瘤细胞在适合于生长的条件下在原发灶局部重新形成新的病灶。转移是肿瘤原发灶或经治疗后的残存肿瘤细胞经血管、淋巴管扩散到远隔部位形成新的同一类型的肿瘤。肺癌术后复发与转移是外科手术失败的主要原因。局部肿瘤未得到有效控制、远处转移或复发，是NSCLC患者术后发生疾病进展的主要原因，是多数NSCLC患者治疗后1～2年内的主要死因。复发转移极大影响了NSCLC术后患者的远期生存率，有效控制术后复发转移是提高NSCLC术后近期疗效及改善预后的关键。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议，ⅠB～ⅢA期和部分ⅢB期NSCLC患者术后可采用辅助化疗方案以提高近期疗效，控制、消灭残存和微小转移灶，并有助于预防复发和转移。国内学者在大量的临床实践中总结报道了中医药联合化疗对术后复发转移的干预效果。

刘长春和戚利坤在ⅡA～ⅢA期NSCLC术后患者中应用益肺清化颗粒联合化疗方案（n=38）和单纯化疗方案（n=30），结果发现，治疗1年后，益肺清化颗粒联合化疗的患者复发转移率为28.95%，单纯化疗的患者复发转移率为53.33%。可见，中药益肺清化颗粒联合化疗可以显著降低NSCLC术后患者的复发转移率（P＜0.05）。严桂珍教授使用中药全程介入左上肺鳞状细胞癌的治疗，结果发现，中西医联合化疗治疗肺癌，能有效控制肺癌的复发和转移，术后症状可减轻至无，能显示出中西医结合治疗肺癌的优势。

已有的临床研究结果表明，中医药联合化疗在预防NSCLC术后复发转移中具有明显的临床价值。

3 中医药对NSCLC 术后远期生存的影响

早期（Ⅰ～Ⅱ期）肺癌根治术后患者5年内发生复发或转移而死亡的比例为35%～45%。ⅢA期肺癌根治术后患者5年生存率为17.9%，ⅢB期为11.7%。可见，提高远期生存率是肺癌防治的终极目标。

何佩珊等回顾性分析中西医结合（n=106）和西医方案（n=106）治疗老年晚期NSCLC氩氦刀冷冻术后患者，比较6个月和1年生存率，结果显示，中西医结合组患者术后6个月生存率为68%，1年生存率为42%，术后生存期为15个月（95%CI：7.58～22.42）；西医治疗组患者术后6个月生存率为44%，1年生存率为25%，术后生存期为9个月（95%CI：4.60～13.40）。该研究结果表明，中医药治疗老年晚期NSCLC氩氦刀术后患者能带来远期的生存获益。李和根等研究中分析Ⅲa期NSCLC完全切除术后行辅助化疗患者（n=240）的预后相关因素，研究中采用Kaplan-Meier法计算1、3、5年生存率、无病生存率、总生存期（overall survival，OS）及DFS，结果显示，单纯辅助化疗患者的中位OS为26.70个月，而中医药联合辅助化疗患者的中位OS为34.27个月（P＜0.05）。表明中医药联合辅助化疗能显著改善NSCLC术后患者的生存效益。谢国群等研究中分析中药二陈汤辅助方案对NSCLC术后行辅助化疗患者（n=50）的疗效，结果显示，治疗后二陈汤辅助化疗患者的治疗总有效率为92.00%（单纯化疗患者为60.00%）；恶心呕吐、白细胞计数减少、血小板计数减少等化疗相关不良反应的发生率明显低于单纯化疗患者（P＜0.05）；治疗后二陈汤辅助化疗患者的T淋巴细胞亚群水平显著改善，其免疫相关因子CD3、CD4/CD8水平均显著提高，CD8显著降低（P＜0.05）。该研究也证实了中医药联合辅助化疗对于NSCLC术后患者生存效益的积极作用。

从如上的近年来关于中医药对NSCLC术后患者生存率影响的研究报道可见，中医药在延长NSCLC患者术后生存期方面具有积极的影响。

4 中医药对NSCLC 术后免疫功能的作用

机体有一系列的免疫监视机制。现代肿瘤免疫学研究发现，T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、巨噬细胞和多种细胞因子均参与了机体对肿瘤的防御过程。T淋巴细胞介导的免疫反应是机体内最为主要的免疫反应。研究发现，NSCLC患者术前T细胞亚群、CD4/CD8比值和NK细胞数量显著降低。国内学者运用益肺清化膏、人参粉胶囊治疗NSCLC术后患者，结果发现，治疗后机体内的CD3、NK细胞均较治疗前显著增多（P＜0.05），表明益肺清化膏、人参粉胶囊等中医药可以提升NSCLC术后患者机体内的相关免疫因子。夏学阳采用中药康莱特注射液联合化疗治疗NSCLC术后患者，结果表明，中药康莱特注射液联合化疗可显著提高免疫功能，在鳞状细胞癌及非鳞状细胞癌组，中药康莱特注射液联合化疗治疗后患者的淋巴细胞亚群CD3CD19、CD3、CD4/CD8、CD3CD4以及 NK 细胞均升高，CD3CD8均降低（P＜0.05）。张利诚等探讨参一胶囊联合化疗对中晚期NSCLC患者T淋巴细胞亚群变化的影响，结果表明，中晚期NSCLC患者经参一胶囊联合化疗可显著提高近期疗效，免疫功能[血清自然杀伤细胞活化性受体2D（natural killer cell group 2D，NKG2D）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-2（interleukin-2、IL-2）]及生活质量均提高。谢昀洁等观察参麦注射液在NSCLC患者（n=60）术后辅助化疗（吉西他滨+顺铂）期间对免疫功能的影响，结果显示，治疗后参麦注射液联合化疗患者体内的淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4+/CD8、CD19、NK 细胞）及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG、IgM水平均得到显著性改善（P＜0.05），表明参麦注射液在NSCLC患者术后辅助化疗中对机体免疫功能具有积极的提升作用。

从已有的临床文献报道可见，大量临床研究结果证实中医药可影响机体内细胞免疫因子的表达水平，改善NSCLC术后患者机体免疫功能，从而达到辅助化疗效果、更好地预防术后复发转移的治疗目标。

5 中医药对术后生活质量的改善作用

截至目前，在客观评价治疗效果方面，现代中医药学研究对疗效的评价还需借助西医的疗效评价标准。现有的评价手段，尚不足以准确反映中医药治疗的特色与疗效。生活质量的概念，涵盖一个人的身心健康。因此，目前很多临床研究中引用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）及生活质量量表（quality of life，QOL）作为评价中医药治疗肿瘤疗效的辅助手段。生活质量评价已成为肿瘤综合治疗领域中对于临床疗效评价的一个方面。

国内研究报道显示，中医药治疗能使82.0%～90.0%的恶性肿瘤术后患者的KPS评分得到提高和达到稳定水平。中医药能够改善患者术后的生活质量，提升康复能力。赵晓菲等研究结果证实了榄香烯注射液联合化疗能显著提升患者的生活质量。李宁雁和钟斯婷将补中益气汤合沙参麦冬汤加减用于NSCLC术后患者，结果显示，补中益气汤合沙参麦冬汤加减联合化疗治疗NSCLC患者的效果好，可明显改善症状，提高患者生活质量。徐咏梅等研究也证实，中药辅助动脉灌注化疗可提高晚期NSCLC患者的生活质量，减轻化疗不良反应，且效果优于单纯全身化疗。

从如上已有的研究报道可见，中医药有很好的改善NSCLC术后患者生活质量的作用。

6 中医药在NSCLC 术后治疗中尚存在的问题与展望

肺癌患者病死率高，5年生存率不足20%。究其原因是肺癌早期诊断有困难，一经发现多半是中晚期；肺癌术后易复发转移，预后差等。医学的进步是循序渐进和需要时间的，在短期内上述问题是无法解决的，因此临床更需强调重视肺癌术后复发转移的问题。近年来，国内中医药在肺癌术后患者的辅助治疗中取得了明显的效果，尤其在改善患者生活质量、提高免疫功能等方面具有独特的优势。但是在中晚期NSCLC术后患者中应用中医药辅助放化疗，仍然面临着包括如何更好降低复发转移率、延长生存期等远期临床效益的实际性临床问题。

今后，如何开展多中心、大样本量、随机对照的中医药临床研究，如何确定肺癌患者的个体化综合治疗方案，都是值得进一步探讨的临床问题。尤其在NSCLC术后患者的个体化治疗方案的制订方面，还需结合个体人群进行辨证施治。比如，合并脑转移的NSCLC术后患者，可能为脾虚痰湿证型；合并远处转移者，可能存在血液的浓、黏、凝、聚的病理状态，需考虑是否以活血化瘀法辨证施治。另外，如何在中医药基础上整合针灸、推拿等中医疗法，达到与其他西医疗法的最优联合，均是未来中医药辅助治疗NSCLC术后患者的重要研究课题方向。

综上所述，现有的临床研究结果表明，中医药在肺癌术后患者生活质量改善，调节免疫功能，降低复发、转移率，延长远期生存方面均具有一定的优势。已有的临床研究缺乏多中心、前瞻性、随机对照的临床研究设计，本综述对其结果的总结尚存在一定的局限性，循证医学证据不很充分，有待今后继续收集临床研究报道数据进行整理和进一步的总结分析。