咳嗽变异性哮喘的发病病因及病机进展研究

2021-11-10郭勇英贾琳

康颐 2021年13期

郭勇英贾琳

【摘要】咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽的主要病因之一，临床以咳嗽为唯一或主要症状的一种特殊类型哮喘。随着对CVA认识的逐渐加深，其发病病因、病机研究越来越多。本篇将对CVA的发病病因及机制进展进行综述。

【关键词】咳嗽变异性哮喘;病因病机;综述

【中图分类号】R256.12 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.209

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）以咳嗽作为唯一或主要症状，常存在气道高反应性（AHR）、可逆性气道阻塞或两者兼有，为慢性咳嗽最常见的病因，国内多中心调查研究显示，CVA约占所有慢性咳嗽病因的三分之一，依据我国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》将CVA诊断为：（1）慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽;（2）支气管激发试验阳性，或PEF平均变异率>10%，或支气管舒张试验阳性;（3）抗哮喘治疗有效。指南同时提出CVA治疗原则与典型哮喘（CA， classic asthma）相同，给予糖皮质激素、支气管舒张剂（β2受体激动剂）、白三烯受体拮抗剂等为主。近年来CVA的发病率呈上升趋势，但其发病机制尚未完成阐明。为系统了解CVA的发病病因及机制，本文将综述目前CVA发病病因及病机的研究进展。

1 CVA的概述

CVA最初定义由Glauser1972年描述。Corrao等1979年首次提出了CVA的概念。CVA又稱咳嗽变异型哮喘，隐匿性哮喘，过敏性咳嗽，不典型哮喘或咳嗽性哮喘。CVA常被认为是哮喘的一个亚型或CA的前期，由于近30%的CVA患者发展为CA，CVA亦被认为是CA的前兆或某一前期阶段，可发生于任何年龄段。CVA是现代医学病名，中医古代文献中并无记载，因CVA以咳嗽为唯一主症，且CVA是一种特殊类型哮喘，故将其归属于“干咳”“呛咳”“咳嗽”“喘症”“百日咳” “逆咳”“肺痹”“肺痿”“风咳” 等疾病范畴。

2 病因及发病机制

CVA是多种致病因素相互作用的结果，与CA有类似的发病机制，又不同于CA，有其独特特征，但至今病理机制尚未完全确定。现代研究表明，CVA是多种致病因素相互作用的结果。

2.1病因

2.1.1遗传因素

CVA是由多种致病因素共同参与、相互作用而形成的一种变态反应性疾病，具有家族聚集发病的倾向。研究发现α-1抗胰蛋白酶（AAT）是最丰富的循环抗蛋白酶，是丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）超家族的成员。编码AAT的基因是高度多态的SERPINA1基因，发现于14q32.1。SERPINA1基因突变可导致AAT缺乏症（AATD），Ferrarotti I等提出在SERPINA1空等位基因列表中又增加了8个突变，精确测定AATD个体携带的缺失和空等位基因可能有助于评估肺部疾病，如哮喘、咳嗽等疾病的风险。De Diego A等研究发现，有哮喘家族史的CVA患者中所占比例高达56.2%，而其他的CVA患者则有52.1%的比例，伴随其他的过敏疾病。Kawai等研究表明，CVA隶属多基因遗传，大量哮喘遗传基因片段影响CVA患者，遗传程度可达80%。

2.1.2气候、环境和理化因素

现代研究表明：气候、环境因素及接触各种理化因素与CVA发病密切相关。Zhang YX等研究发现，在我国，春季花粉、冬季悬浮颗粒物和烟雾是引起CVA的主要原因。儿童哮喘发生病因与个人接触大气颗粒物（PM），尤其是细颗粒物（particulate matters with aerodynamic diameters≤2.5 μm， PM2.5）空气污染有关。PM2.5颗粒非常小，但它们的表面相对较大，在空气中大量存在。沉积速率慢，传播距离长。化学物质和微生物可以吸附在PM2.5表面，成为过敏原，引发哮喘，在哮喘的发展过程中也起着重要作用。儿童CVA可能是CA的前兆，研究发现PM2.5与儿童CVA的发生有关。因此，保护环境，早期预防CVA具有十分重要的临床和社会意义。

2.1.3过敏原因素

致使CVA发生的另一重要因素是过敏，过敏原包括吸入性和食入性两大类，吸入性过敏原如灰尘、尘螨、烟雾、霉菌、花粉、动物毛发、昆虫、枕垫等植物纤维等，以及其他异常气味（如汽油及油漆）等;食入性过敏原如牛肉、羊肉、蘑菇、韭菜、香菜、大豆、牛奶，花生、鸡蛋清、海鲜，干果等。一般可通过IgE介导的I型变态反应来影响CVA的发生发展，徐巍等通过对68例CVA患儿外周血中IgE测定显示，CVA患儿IgE明显升高，且发作期IgE升高更显著，提示IgE升高与CVA发病有密切关系。Koh等报道，对CVA患者进行脱敏治疗，治疗总有效率达到93.75%，临床疗效明确。

2.1.4免疫因素

在免疫应答反应初期，外周血树突状细胞（dendritic cell，DCs）的亚型是决定原始T细胞向Th1细胞或Th2细胞分化的关键因素之一。DCs有两个亚群：骨髓系来源的髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）和淋巴系来源的浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC），mDC细胞优先诱导Th1细胞的产生，而pDC 细胞是最主要的诱导Th2 细胞反应应答的APC细胞。刘晓帆等研究表明，因为pDCs比例和数量发生改变，导致Th1/Th2免疫失衡，可能是导致CVA发生发展的免疫因素。

2.1.5感染因素

病毒、细菌、支原体、衣原体及真菌等都会引起气道的损伤，气道表层结构遭到破坏，如病毒感染呼吸道后，可造成气道黏膜损伤，其本身亦也成为致病过敏原，活化相关炎性细胞释放炎性因子，侵入呼吸道引起气道变态高反应发生，从而导致支气管收缩、痉挛，是导致CVA发作的主要因素。在临床上肺炎支原体感染（Mycoplasma Pneumoniae，MP）被认为是CVA主要病因，MP感染和气道上皮细胞的相互作用，并导致细胞及体液免疫功能失调。感染激活机体免疫反应，使炎性介质大量释放，导致了化学性刺激，引起气道的收缩，引发咳嗽反射。

2.1.6微量元素

丁冬生等研究发现，CVA病情进展与患儿体内微量元素缺乏出现了免疫功能紊乱有关，其中微量元素锌可促进人体免疫器官发育，锌含量达标才能使T细胞正常分化，进而提高机体免疫功能，促进新陈代谢;钙是人体必需微量元素，其可促进人体各组织器官发育、免疫细胞生成及免疫球蛋白合成，增强免疫细胞吞噬功能，对抗细菌和病毒感染。微量元素锌、钙缺乏可抑制T细胞和B细胞在胸腺和骨髓中的分化成熟，导致抗体分泌不足，无法对抗外来细菌、病毒等病原体入侵，最终导致感染。

2.1.7 精神情绪

在CVA疾病的发生发展过程中精神心理因素对其有一定的影响，Saito N等发现，CVA患者比CA患者更容易沮丧、焦虑。研究示其中57.6% 的 CVA 患者符合精神疾病的诊断标准。CVA患者的抑郁自评量表（SDS）和状态-特质焦虑量表（STAI）评分高于CA患者，心境障碍和焦虑障碍较CA患者更为常见。CVA患者的心理因素“挫折感”、“害怕生病”和“扭曲的生活方式”较CA患者更为突出。

2.2发病机制

2.2.1气道炎症

CVA被认为是CA的初始阶段。哮喘是由多种细胞包括嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。研究发现，炎症细胞主要包括EOS、T淋巴细胞、肥大细胞等和炎性介质如白三烯、神經生长因子（NGF）、白介素（interleukin，IL）、神经介质P物质（ SP）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor，TNF）等参与CVA气道炎性过程，其中以EOS浸润为主。CVA患者的痰液、支气管粘膜及支气管肺泡灌洗液中EOS明显增高，呼出气一氧化氮（Fractional Exhaled Nitric Oxide， FeNO）水平明显升高。痰EOS和痰中性粒细胞都参与了CVA的病理生理过程。Cao等研究进一步评估分析CVA组患者和CA组患者的诱导痰上清液进行蛋白质组学中的生物标志物，其中A2M、ANXA1、APOA1、APOA2、CHI3L1、ELANE、FGB、GPI、HPX、ITIH4、ORM1、S100A8、S100A9 和 S100A12 两组患者显著增加，且又有各自差异，如CA组增加有AGT、C5、FGA、PRG2 和 SERPINF2;CVA组增加有IL1RN。为CVA潜在治疗靶点提供新思路。

2.2.2气道高反应性

AHR是指气道对多种刺激因素呈现的高度敏感状态，是哮喘的一个重要特征。CVA可能是标准支气管哮喘（standard bronchial asthma，SBA）的早期先兆，其AHR的程度与SBA患者相似或稍低。一般认为AHR与EOS、IgE结合后释放颗粒蛋白EOS阳离子蛋白（ECP），增加黏膜通透性并释放组胺有关，Obase Y等研究表明 CVA 患者所有中央和外周气道阻塞、EOS性炎症和AHR指标均较中度SBA患者轻，但与间歇性轻度SBA患者相似。在CVA中，AHR不受气道EOS性炎症的影响，表明AHR的早期可能不是由气道EOS性炎症引发的，为今后认识CVA治疗策略提供新方案。

2.2.3气道重塑机制

气道炎症和气道重塑与 AHR 的发生紧密相关。气道炎症是气道重塑等病理发展的关键，气道重塑主要改变体现在气道壁的增厚、气道壁结构发生改变、功能异常和对支气管解痉剂反应性减低等4个方面。气道壁的増厚，如Niimi A等在支气管活检标本中发现CVA患者、CV患者和健康受试者的气道壁上皮下层厚度，发现CVA患者支气管黏膜下层厚度（7.1μm）高于健康受试者（5.0μm），低于CV伴喘息患者（8.6μm）;气道壁结构发生改变，如气道壁中血管大小和杯状细胞面积轻度增加、血管轻度增生等;功能异常，如气道动力出现滞缓或僵硬，且研究显示神经生长因子、基质金属蛋白酶 - 9 共同参与了CVA 患者的气道重塑发生和进展，可作为评估 CVA 患者气道重塑的无创性生物标志物。

2.2.4免疫机制

现代研究发现：T淋巴细胞在使动和调节肺部炎症中起主导作用，B淋巴细胞合成IgE的过程亦受 T淋巴细胞控制。成熟T细胞可分为CD4+ T（Th）和CD8+ T（Ts）2种T细胞亚群。CD4+T细胞在哮喘的形成和发病过程中发挥重要的作用。初始CD4+ T（Th0）激活以后，可以分化为 Th1（Thelper cell type 1）、Th2（ Thelper cell type 2）和Treg（调节性T细胞，regulatory Tcells）。Th1细胞以分泌γ干扰素（ IFN-γ）为主;Th2细胞以分泌IL-4、IL-13为主;Th1细胞介导细胞免疫应答，通过促进分泌IL-12、IFN-γ等细胞因子，逆转气道炎症;Th2细胞介导体液免疫应答，辅助B淋巴细胞合成IgE，上调IL-4和IL-13，加重哮喘炎症反应。黄敬青等研究已发现CVA患者存在Th1/Th2失衡的紊乱，尤以Th2亚群亢进为主。CAO等通过研究推测CVA和支气管哮喘具有相似的发病机制，与EOS增多相关的Th2优势增强应答的有关。

2.2.5过敏机制

过敏亦是导致CVA发生的另一重要原因，通过 IgE 介导的Ⅰ型反应在 CVA 的发病中起到重要作用，与CA的发病机制相似。CVA 的咳嗽大多有明显的季节性，以春秋季居多，且研究结果表明春季和冬季的空气动力学直径≤2.5 μm 的颗粒物PM2.5浓度明显高于其他季节，PM2.5 和儿童 CVA的发作相关，Koh等报道，对CVA 患者进行脱敏治疗，治疗总有效率达到93.75%。

2.2.6阈值学说

Matsumoto等指出CVA患者的喘息阈值相比于CA较高，对吸入乙酰甲胆碱的敏感性和反应性低于CA，且CVA成人对乙酰甲胆碱的反应明显低于CA儿童。研究发现在支气管激发试验中发现CVA患者出现喘鸣的阈值高于CA。Mochizuki等则发现在儿童的支气管激发试验中，CVA患儿对激发药物反应的敏感性比CA患儿低。亦有研究表明儿童CVA过程中AHR的增加而非喘息阈值的降低可能与喘息的发生有关。

2.2.7遗传机制

CVA发病机制复杂多变，与遗传因素关系密切。有关研究表明CVA患者中，60%以上为遗传因素;人体9号染色体的IL33，22号染色体的IL2RB，17q21染色体上的ORMDL3/GADMD基因座均认为与本病发病相关。亦有研究发现“表观遗传机制”参与了CVA这类慢性疾病的产生、发展。McIntire等发现T细胞免疫球蛋白粘蛋白域（T cell immunogl in domain and mucindomain， TIM）是基因家族为哮喘的易感基因。人类TIM基因家族在参与Th1/Th2细胞介导的免疫调节中起到关键作用。吴立强等通过对患儿与正常儿童的TIM-3基因启动因子区Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538三个多态性位点基因多态性进行对照研究，发现TIM-3启动因子区的Rs1051746位点与儿童CVA易感性相关。

2.2.8神经-受体机制

AHR的产生的主要病理机制是气道炎症，气道炎症的持续和加重与存在于气道的神经末梢及其所联系的中枢神经系统和周围神经系统之间存在复杂的相互作用。王谦研究发现，咳嗽感受器存在于气道的感觉神经及其分泌的神经因子并可能直接参与了气道炎症的形成，气道神经源性炎症的存在是 CVA 患者咳嗽敏感性增高、咳嗽经久不愈的重要原因。有研究指出当黏膜下咳嗽受体受到炎症刺激时可引起反射性咳嗽，尤其是呼吸道皮下神经末梢裸露的情况下咳嗽受体敏感性增高，咳嗽受体更容易受刺激而引发咳嗽。亦有研究提示 CVA 患者咳嗽敏感性增高可能与气道炎症水平无关。

3 总结

现代研究表明，CVA为多种致病因素相互作用的结果，其致病因素有遗传、气候、环境、感染、过敏等因素，其发病、病理、生理机制与CA相似，均为多种炎症细胞及炎症介质参与的慢性气道炎症、AHR、气道重塑及变应原致敏等有关。气道重塑以气道慢性炎症为主要病理机制是气道炎症不断浸润，反复损伤，反复修复发展的必然结果，从而导致气道上皮细胞不断增生而发生。其机制与气道内炎性细胞不断释放炎症促进因子、生长因子相关。

总之，CVA认为是支气管哮喘的前兆或某一前期阶段，具有相似或相同的发病机制。然而，CVA具体发病机制并不明确，在相关研究基础上，深化研究其发病机制，在未来更有利于CVA患者的个体化诊疗与预防。

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