新型冠状病毒肺炎24例死亡患者临床特征分析

李林峻，王小文，杨楠兰，郭建强，徐 昉，米 洁，汪志红，王 璞，周发春，肖明朝

(1.重庆市第八批支援湖北医疗队/重庆医科大学附属第一医院第四批湖北医疗队/重庆医科大学附属第一医院支援武汉国家医疗队，重庆 400016;2.重庆医科大学附属第一医院胸心外科ICU 400016;3.重庆医科大学附属第一医院胸心外科 400016;4.重庆医科大学附属第一医院超声科 400016;5.重庆医科大学附属第一医院重症医学科 400016;6.重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016;7.重庆医科大学附属第一医院呼吸内科 400016;8.重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 400016)

目前新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全世界范围内暴发流行。COVID-19临床分为轻型、普通型、重型和危重型，病毒潜伏期较长，不同类型患者临床表现各异，部分患者病情发展迅速，甚至出现呼吸衰竭危及生命，各型患者病死率在1.4%～4.3%[1-2]，其中危重型患者病死率较高。目前对于COVID-19尚无特异性治疗方法，为提高COVID-19的救治成功率，本研究回顾性分析了武汉市某医院重症病区收治的24例COVID-19死亡患者的临床资料，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年2月13日至3月15日武汉市某医院重症病区收治的24例COVID-19死亡患者为研究对象，临床资料均完整。其中，男17例，女7例，年龄56～95岁，平均(74.63±11.24)岁。既往基础疾病史中，高血压10例、糖尿病5例、冠状动脉粥样硬化性心脏病6例、慢性阻塞性肺疾病(COPD)2例。诊断标准：参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》的诊断标准，确诊病例需符合诊疗方案中的临床表现，且病原学检测阳性[3]。重型：在确诊病例的基础上，符合下列任何1个条件，(1)呼吸窘迫，呼吸频率(RR)≥30次/分钟；(2)静息状态下，血氧饱和度小于或等于93%；(3)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mm Hg；(4)肺部影像学显示48 h内病灶明显进展大于50%。危重型：符合以下情况之一者，(1)出现呼吸衰竭，且需要机械通气；(2)出现休克；(3)合并其他器官衰竭需ICU监护治疗。

1.2 治疗方案

根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》意见，对于所有患者在对症治疗基础上，维持内环境稳定及营养治疗，并在呼吸、循环支持的基础上行脏器功能保护、支持、替代等治疗，积极防治并发症。患者出现呼吸衰竭，采用有创或无创呼吸支持。

1.3 观察指标

临床症状包括气促、发热、咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷、乏力、腹痛、腹泻、头晕、头痛、咽痛、肌肉酸痛。血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、炎症指标、病原学检测等检验结果。CT表现包括病变分布、病变位置、病变形态、病变密度、胸腔积液、病灶占整肺体积百分比等情况。并发症、治疗措施、生存时间等指标。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 临床表现

24例死亡患者入院最主要的临床症状包括气促16例(66.67%)、发热12例(50.00%)、咳嗽11例(45.83%)、乏力9例(37.50%)、胸闷6例(25.00%)、咽痛6例(25.00%)等。其他症状如咳痰2例(8.33%)、肌肉酸痛2例(8.33%)、腹痛1例(4.17%)、腹泻1例(4.17%)等较少见，无胸痛、头晕、头痛等症状。其中咳嗽以干咳为主，偶有少许白痰，初始症状为发热患者，体温波动在37.8～39.0 ℃，平均体温38.30 ℃。24例患者出现症状至咽拭子核酸检测结果呈阳性的时间为1～14 d，平均(5.0±2.6)d。

2.2 实验室检查

24例死亡患者中，入院时白细胞计数(WBC)升高者9例，淋巴细胞绝对值(LYM)降低者16例，血红蛋白(HGB)水平降低者5例。C-反应蛋(CRP)升高者14例，天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)升高者7例，丙氨酸氨基转移酶(AST)升高者8例，总胆红素(TBIL)升高者4例，直接胆红素(OBIL)升高者3例，尿素氮(BUN)升高者14例，肌酐(Scr)升高者8例，乳酸脱氢酶(LDH)升高者12例，肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高者3例。患者平均CRP为(155.19±88)mg/L。平均降钙素原(PCT)为(1.15+1.23)μg/L。

患者在治疗过程中，WBC变化趋势不明显，血小板计数(PLT)及HGB水平呈逐渐下降趋势；LYM明显低于正常值，呈逐渐下降趋势，见图1。WBC变化范围为(4.53～29.01)×109/L[正常值(3.5～9.5)×109/L]，HGB水平变化范围为63～171 g/L(正常值130～175 g/L)，PLT变化范围为(18～489)×109/L[正常值(125～350)×109/L]，LYM变化范围为(0.29～1.78)×109/L[正常值(1.1～3.2)×109/L]。

患者病程中，随着病情进展各肝功能指标整体变化不明显。其中ALT变化范围为7～147 IU/L(正常值15～40 IU/L)，AST变化范围为14～134 IU/L(正常值9～60 IU/L)，TBIL变化范围为3～123 μmol/L(正常值2～24 μmol/L)，OBIL变化范围为0～47.5 μmol/L(正常值0～7 μmol/L)，间接胆红素(IBIL)变化范围为0～28.7 μmol/L(正常值0～24 μmol/L)。见图2。

A：WBC变化趋势;B:HGB变化趋势;C:PLT变化趋势;D：LYM变化趋势。

A:ALT;B:AST;C:TBIL;B:OBIL。

随着病情进展患者肾功能各指标变化呈逐渐升高趋势；其中BUN变化范围为4.6～102.0 mmol/L(正常范围1.8～7.3 mmol/L)，Scr 36～843 μmol/L (正常范围53～106 μmol/L)。见图3。

患者心肌酶谱指标LDH、CK-MB均值明显高于正常值，随着病情进展呈持续上升趋势；其中LDH变化范围为38～1 441 IU/L (正常范围114～250 IU/L)，CK-MB变化范围为3～89 IU/L(正常范围0～24 IU/L)，CK范围变化为21～1 249 IU/L(正常范围0～171 IU/L)。见图4。

2.3 影像学检查

所有死亡患者病变均累及双肺，以多发、斑片状、混合密度灶为主，常伴实性病灶，同时累及肺外周及中心，其中胸腔积液者1例，为少量胸腔积液。其中肺炎病灶占整肺体积的百分比大于50%者21例；肺部病变进展迅速，主要表现为两肺病灶增多，磨玻璃影范围增大，实性病灶增加，双侧胸膜增厚。

2.4 并发症情况

呼吸衰竭24例，心力衰竭8例，消化道出血6例，癫痫发作1例，感染性休克1例，肾衰竭1例，气胸1例。患者首次出现症状至呼吸衰竭时间为5～25 d，平均(14.25±4.87)d；患者从首次出现症状至死亡时间为10～31 d，平均(20.42±6.39)d。

2.5 不同呼吸支持方式患者生存时间的比较

采用有创呼吸支持的患者平均生存时间为(24.89±4.81)d，而仅采用无创呼吸支持患者的平均生存时间为(17.73±5.76)d，组间比较差异有统计学意义(P=0.007)。

A:BUN;B:Scr。

A:LDH;B:CK-MB。

3 讨 论

COVID-19作为急性呼吸道传染病，潜伏期多为1～14 d，以发热、干咳、乏力为主要临床表现，部分患者病情出现突然恶化，咳嗽加重，伴进行性胸闷、气短，重型患者尤为明显。发热为本病最常见的症状，但危重死亡患者中约一半患者无发热现象，发热比例明显低于整体水平。本研究结果显示，死亡患者入院时主要以气促、发热两大症状为主。因此，患者症状同时伴有发热及气促，应警惕病情加重倾向，需密切监测病情变化。发热作为最常见的首发症状，体温峰值因患者个体化差异亦表现高低不同，普通型多表现为低、中热，而重型、危重型多以中热、高热为主，这也说明不同临床分型的患者免疫系统激活程度不同，间接反映病变的严重程度[4]。部分患者随病情好转表现为体温峰值降低，复查肺部CT提示病灶吸收；如患者病程中持续反复高热，影像学进展，多提示病情加重，有快速进展至呼吸衰竭倾向[5]。发热是机体免疫系统清除感染源的表现之一，危重患者发热症状少，是否预示机体本身免疫功能差预后不良，需要进一步研究。

大部分患者入院时血常规、肝功能、心肌酶、PCT和CRP水平均正常，少数患者出现WBC、中性粒细胞绝对值、LYM下降，心肌酶谱异常。本研究中，24例COVID-19死亡患者，从入院到死亡平均LYM明显低于正常值，呈持续减少趋势。HUANG等[6]发现63%普通型患者出现LYM减少，危重患者表现更为明显。LYM降低提示新型冠状病毒(SARS-Cov-2)可能主要作用于淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞。LYM可能是评价预后的重要指标，如进行性下降提示病情恶化或预后不良，治疗过程中逐渐恢复正常提示预后较好。目前研究认为SARS-Cov-2感染可激活人体免疫细胞，造成炎症因子风暴，进而导致肺、肝脏、肾脏、心肌等器官损害[6]。因此危重型COVID-19患者常合并心肌损伤、急性肾损伤等脏器功能损伤，可进展为多脏器衰竭[6-7]。本研究中24例死亡患者，肾功能及心肌酶谱指标随着病情进展呈升高趋势，但出现严重心衰竭、肾衰竭病例并不多见。

本研究临床资料显示，虽然危重型COVID-19患者感染SARS-Cov-2的病程不等，但从出现临床症状至呼吸衰竭的时间约为2周，从出现症状至死亡的时间约为3周。部分患者进展更快，迅速恶化出现急性呼吸窘迫综合征和感染性休克，接着是多器官衰竭，因此需密切观察病情变化，病程1周可能是监测的关键时间，病程2～3周是治疗的关键时期，应积极识别，及早干预。COVID-19患者胸部CT表现也有类似发现，初始症状到病情加重阶段在9～13 d，患者肺部受累区域逐渐增多达到高峰，肺部影像学改善迹象始于出现初始症状后14 d[8]。

COVID-19患者CT主要表现为散在分布于双肺多发斑片状磨玻璃影，以胸膜下肺外周为主，其主要病理表现为不同程度的弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维黏液变性渗出，肺泡上皮脱落，有透明膜形成，伴不同程度的肺泡内渗出和水肿，病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)非常相似[9]。随着病情的进展，病灶呈进行性增多趋势，危重型患者肺部渗出病灶较多，病灶中磨玻璃成分相对减少，实性成分相对增多，呈弥漫性分布于整个肺叶，同时累及肺中心及外周，使得肺通气功能明显下降，出现呼吸困难症状。本研究发现死亡患者CT显示炎症病灶占整肺百分比呈现递增趋势，且大多数超过整个肺体积的50%。此外，胸腔积液相对少见，本研究中只有1例患者出现明显胸腔积液，胸腔积液是否与病情进展及预后相关尚需要进一步观察。

合理的呼吸支持是救治危重型COVID-19患者一项非常重要的手段，可以改善患者氧合状态，降低病死率[10]。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》指南中均提出的治疗原则，重型患者应接受鼻导管或面罩吸氧，当呼吸窘迫和(或)低氧血症无法缓解时，可考虑使用经鼻高流量氧疗或无创通气，若短时间(1～2 h)内病情无改善甚至恶化，应当及时进行气管插管和有创机械通气。本研究的结果显示，危重型患者积极行有创呼吸支持的生存时间较无创呼吸支持患者明显延长。此外，危重型患者由于严重的肺不均一性导致肺泡死腔增加，出现CO2潴留，且对呼气末正压(PEEP)通气支持的效果不佳，而俯卧位通气对改善氧合和肺顺应性有效[11]。在实际临床救治过程中，延迟气管插管的危重症患者预后较差。危重型患者已经处于氧耗竭状态，氧储备严重不足，过度使用无创呼吸支持导致有创呼吸支持延迟，必然影响患者的临床预后，甚至很多患者无法耐受有创呼吸支持气管插管时瞬间缺氧出现心脏骤停。面临呼吸衰竭患者，若条件允许，行气管插管有创呼吸支持可延缓或减少多器官衰竭，利于患者恢复。但如何降低危重症患者的病死率，如何选择最佳呼吸支持措施，面对呼吸衰竭患者如何把握好有创呼吸支持时机并做好防护，避免延迟气管插管的不良预后，是救治面临的严峻挑战。

本研究中危重症患者死亡的高危人群主要是老年人，常合并慢性基础疾病，易引起并发症，可能与老年人脏器功能减退、免疫力低下、基础疾病较多有关，病毒更容易导致免疫系统损伤，引起弥漫性肺泡损伤和大量炎性渗出，进而出现呼吸衰竭。本研究24例死亡患者中，有6例患者出现消化道出血，进一步实验室检查发现8例患者出现PLT进行性下降，最低者为18×109/L。消化道出血可能与PLT减少，凝血功能异常存在相关性。COVID-19患者存在不同程度的PLT减少，特别是死亡患者中PLT减少发生率高达57.1%[6,12-13]。COVID-19患者出现PLT减少可能与下列因素有关：(1)人体的造血干细胞、巨核细胞和PLT通常高表达CD13，而冠状病毒受体包含CD13，冠状病毒可通过与CD13结合，直接损伤巨核细胞和PLT，同时病毒可以引起造血抑制，导致PLT生成减少[14]；(2)肺是成熟巨核细胞释出PLT的器官之一，COVID-19患者肺是主要的靶器官，肺损害使肺部巨核细胞分裂减少，导致PLT减少[14]。PLT减少引起凝血功能障碍，增加出血风险，因此需要密切监测凝血功能及PLT变化，警惕消化道出血。对于PLT减少患者，除积极抗病毒治疗外，需针对PLT减少进行治疗，如输PLT、注射重组人PLT生成素等，有活动性出血患者可以使用止血药物，补充新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原浓缩物等血制品。

综上所述，危重型COVID-19早期症状不典型，主要表现为发热、气促；病情进展迅速，常出现呼吸衰竭、肝肾功能不全、消化道出血、凝血功能障碍等多器官功能不全表现。需密切观察病情变化，重点关注多器官功能、凝血功能，以及PLT、LYM等变化。病程1周是监测的关键时间，病程2～3周是救治的关键时期，应积极识别，及早干预。积极采用有创呼吸支持、俯卧位通气有利于危重型患者生存。但如何准确把握有创呼吸支持时机并做好防护，避免延迟有创呼吸支持的不良预后有待进一步探讨。本研究尚存在不足之处，如仅为描述性研究，且病例数相对较少，仍需进一步研究早期识别危重型COVID-19患者的预警指标及预后差的危险因素、风险评估模型等。