参附注射液辅助治疗胸外科术后重症肺炎（阳虚证）的临床观察

王振军 谢宗涛 王志强 刘传信 徐 凯

（1.江南大学附属医院，江苏 无锡 214062；2.江苏省无锡市第五人民医院，江苏 无锡 214000）

肺部感染是胸外科手术后的严重并发症之一，起病急，常伴有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，少数患者进展迅速，病情逐步恶化，最后演变为重症肺炎［1］。采取及时、有效的治疗措施就显得尤为重要。除了对原发病的控制外，目前对于肺部感染的治疗仍然以西医综合为主，包括抗生素、祛痰、呼吸支持、营养支持及免疫调节治疗等，但单纯的抗生素治疗容易出现细菌耐药及二重感染［2］。近年来，中西医结合治疗重症肺炎逐渐受到重视［3］，同时重症肺炎后易伴发感染性休克，呈现肢端冰冷、面色苍白、呼吸无力状态，临床上也发现肺肾阳虚型重症肺炎发生率逐渐升高［4］，同时重症肺炎发展到后期阳虚型所占比例增高更加明显，临床死亡率也逐渐升高。参附注射液主要由人参、附子有效物质提取而成，有温阳补气、救逆固本之功。目前临床发现，早期结合参附注射液治疗可有效提高肺炎治愈率［5-6］。因此，本研究应用参附注射液辅助治疗胸外科术后阳虚型重症肺炎患者，观察其对临床疗效及相关预后的影响。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：参照《中医急诊学》［7］风温肺热病阳虚型诊断标准，与《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南》［8］重症肺炎（院内获得性）的诊断标准。（1）诊断标准：住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48 h后新发生的肺炎。主要标准：胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影。次要标准：下列3种临床症状中的2种或以上，可建立临床诊断：①发热，体温＞38℃；②出现脓性气道分泌物；③外周血白细胞计数＞10×109/L或＜4×109/L。（2）重症诊断标准：符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎，需密切观察、积极救治，并建议收住监护病房治疗。主要标准：①气管插管需要机械通气；②感染性休克积极体液复苏后仍需要血管活性药物。次要标准：①呼吸频率＞30次/min；②PaO2/FiO2＜250 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；③多肺叶浸润；④意识障碍和（或）定向障碍；⑤血尿素氮≥7 mmol/L；⑥低血压需要积极的液体复苏。2）纳入标准：病例入选需同时满足下述4项：（1）符合重症CAP的诊断标准；（2）住院期间行食管或肺手术后发生的肺炎；（3）年龄≥45岁及≤85岁，性别不限；（4）中医证型为肺肾阳虚证或邪陷正脱证。主症：喘息、气促，气短息弱，神志恍惚、烦躁、嗜睡，面色苍白，大汗淋漓，四肢厥冷，脉微、细、疾促。3）排除标准：严重免疫抑制者；其他系统感染，如泌尿、消化道感染者；结核病患者；正在参加其他药物临床试验者。4）终止标准：满足下述任意1项即停止试验：（1）严重不良事件，医生判断应停止临床试验者；（2）过程中出现急性心肌梗死或急性心衰，大面积脑梗死或脑出血、肺栓塞，急性肾衰竭等；（3）无继续进行试验的意愿，主动申请退出者。

1.2 临床资料 选取江南大学附属医院医院胸心外科2017年10月至2020年8月行食管癌或肺癌手术后并发重症肺炎84例患者，随机分为治疗组与对照组，每组42例。试验过程中治疗组退出4例，对照组退出2例。对照组40例，男性29例，女性11例；食管癌26例，肺癌14例；年龄（63.61±12.32）岁；APACHEⅡ（18.88±5.03）分；BMI（22.75±3.88）kg/m2；有吸烟史者25例；合并脑梗死13例，心功能不全10例，Ⅱ型糖尿病3例；慢性肾功能不全4例。治疗组38例，男性20例，女性18例；食管癌18例，肺癌20例；年龄（64.80±11.90）岁，APACHEⅡ（19.75±5.56）分；BMI（21.61±3.94）kg/m2；有吸烟史者17例；合并脑梗死9例，心功能不全8例，Ⅱ型糖尿病6例；慢性肾功能不全10例。统计最终完成的78例病例基线情况，发现两组在年龄、性别、基础病、危重症评分方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 1）对照组：治疗以经验性抗菌为主，再根据病原学结果精准调整抗生素，根据症状配合解痉平喘、稀释痰液、免疫调节、抗炎、吸痰排痰、营养支持等，必要时予机械通气、液体复苏等。2）治疗组：在对照组治疗基础上加用参附注射液［华润三九（雅安）药业有限公司，规格：10 mL/支，国药准字Z51020664］，每日100 mL溶于5%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注。每日1次，疗程为7 d。

1.4 观察指标 1）炎性感染指标。分别于治疗前后抽取患者的空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清液后置于-80℃环境保存待测；采用ELISA检测白细胞（WBC）、超敏C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT），检测仪器为美国VITORS-250多功能生化仪；采用ELISA检测白细胞介素-6（IL-6），试剂盒购自上海依科赛生物制品有限公司；通过散射比浊法检测血清淀粉样蛋白（SAA）水平，试剂盒购自美国B&D公司；肝素结合蛋白（HBP）检测采用中翰盛泰生物技术股份有限公司Jet-iStar3000全自动快速免疫分析系统。2）血气分析。治疗前后观察动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、乳酸（Lac）。检测仪器为美国GEM-Primier血气分析仪。3）基础生命体征。由护理人员在治疗前与治疗7 d后同一个时间点，患者平静卧床状态下测量记录心率（HR）、呼吸频率（RR）、平均动脉压（MAP）。4）相关并发症及机械通气时间。治疗过程中出现感染性休克、耐药菌感染、气管插管的情况以及总体的机械通气时间。5）由重症肺炎转为普通肺炎情况。记录7 d及7 d内患者由重症肺炎转化为普通肺炎的例数及由重转轻的平均时间。6）安全性观察。详细记录治疗期间和治疗相关的不良反应。

1.5 疗效标准 根据患者的临床症状及体征，比较中医证候积分［9］、CPIS评分［10］变化情况，积分越高，情况越差。CPIS评分即临床肺部感染评分，其评分指标涉及生命体征、实验室检查、影像学表现等多个方面，分值越高，感染越严重。疗效评价标准参照文献［11］执行，治愈：症状、体征消失，体温、氧合正常，影像学病灶消失，感染指标正常。显效：症状、体征明显减轻，氧合情况、体温基本正常，影像学明显减轻，感染基本恢复。有效：症状、体征减轻，体温正常、氧合情况基本正常，影像学病灶有减轻，感染指标好转。无效：患者临床症状未改善，影像学提示炎症未见明显吸收，感染指标未见降低或升高。

1.6 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件。定性指标以频数、百分率描述，采用χ2检验，根据样本量采取Fisher精确概率法或皮尔逊卡方。计量资料若符合正态分布的以（±s）表示，偏态资料以中位数（四分位间距）表示。定量资料符合正态分布用t检验，组内治疗前后比较用配对样本t检验，偏态分布用Mann-Whitney U秩和检验。生存分析以Kaplan-Meier法分析不同治疗对7 d重症肺炎转轻率的影响，以Log Rank法比较组间差异，均为双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

试验过程中共退出6例，其中治疗组4例，对照组2例，均因患者病情过重而放弃治疗或转入ICU治疗。

2.1 两组炎症感染指标比较 见表1。治疗前，两组WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组感染指标下降明显，组内比较均有明显差异（P＜0.05），并且治疗组与对照组比较下降幅度更大，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP水平比较（±s）

表1 两组WBC、CRP、PCT、IL-6、SAA、HBP水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组 别 时 间WBC（×109/L）PCT（μg/L）CRP（μg/L）IL-6（pg/mL）SAA（mg/L）HBP（ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组（n=38）对照组（n=40）20.89±3.61 7.42±2.09*△20.84±3.50 10.31±2.89*2.65±0.27 0.86±0.37*△2.64±0.29 1.72±0.37*90.66±9.66 71.24±8.47*△88.10±10.29 77.28±9.94*188.89±19.20 73.78±10.75*△194.18±12.39 81.78±8.82*327.45±24.92 151.22±43.75*△311.07±13.43 181.13±17.20*107.37±6.30 29.96±2.03*△108.17±6.72 44.53±12.15*

2.2 两组血气分析指标比较 见表2。治疗前，两组的 PaO2、PaCO2、氧合指数、Lac均无明显差异（P＞0.05）。治疗后PaO2、氧合指数升高明显，PaCO2、Lac下降明显，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组与对照组比较，氧合指数升高幅度更大、Lac下降水平更多（P＜0.05），在PaO2、PaCO2方面，两组无明显差异（P＞0.05）。

表2 两组血气分析指标比较（±s）

表2 两组血气分析指标比较（±s）

组别治疗组（n=38）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后PaO2（mmHg）58.79±5.54 66.32±3.04*58.93±5.40 63.95±2.34*PaCO2（mmHg）59.34±2.80 42.53±2.66*59.30±2.28 44.18±2.65*PaO2/FiO2 198.37±22.91 331.45±25.74*△190.83±16.02 290.20±18.09*Lac（mmol/L）2.55±0.58 0.57±0.30*△2.74±0.59 1.29±0.27*

2.3 两组基础生命体征比较 见表3。治疗前，两组HR、RR、MAP比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，各组HR、RR较前降低、MAP较前升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组与对照组比较MAP上升更加明显（P＜0.05）。两组在HR、RR方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组基础生命体征比较（±s）

表3 两组基础生命体征比较（±s）

组别治疗组（n=38）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后HR（次/min）97.68±17.17 76.95±14.30*100.18±14.02 78.15±15.07*RR（次/min）35.11±2.58 21.89±6.03*34.78±2.17 21.33±6.24*MAP（mmHg）77.21±1.29 88.16±3.72*△77.45±1.35 84.10±2.22*

2.4 两组CPIS评分及中医证候评分比较 见表4。治疗前，两组CPIS评分、中医证候评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗7 d后，两组CPIS、中医证候评分均较前明显降低，组内前后比较差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组与对照组相比，在CPIS、中医证候评分方面下降幅度更大，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组CPIS评分及中医证候评分比较（分，±s）

表4 两组CPIS评分及中医证候评分比较（分，±s）

组别治疗组（n=38）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后CPIS评分7.99±0.21 1.79±0.15*△7.97±0.21 2.37±0.20*中医证候评分发热2.58±0.19 0.81±0.51*△2.62±0.19 1.67±0.20*咳嗽2.55±0.18 0.92±0.46*△2.56±0.18 1.55±0.19*痰壅2.51±0.18 0.78±0.42*△2.55±0.20 1.55±0.23*气促2.51±0.19 1.02±0.47*△2.51±0.20 1.57±0.13*汗出2.53±0.19 0.82±0.46*△2.50±0.19 1.56±0.17*肢冷2.55±0.19 0.93±0.49*△2.57±0.18 1.47±0.34*

2.5 两组并发症及机械通气时间比较 见表5。治疗7 d后，在此过程中，治疗组机械通气时间明显短于对照组（P＜0.05），治疗组发生感染性休克、耐药菌感染、气管插管的比例明显低于对照组，虽然差异无统计学意义（P＞0.05），但总体上仍可以反映参附注射液辅助治疗可减少并发症发生，缩短机械通气时间。

表5 两组并发症及机械通气时间比较

2.6 两组重症肺炎转为普通肺炎情况比较 见表6。治疗组由重症肺炎转为普通肺炎的比例明显高于对照组，转化时间明显短于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

表6 两组重症肺炎转普通肺炎情况比较（d）

2.7 两组临床疗效比较 见表7。治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表7 两组临床疗效比较（n）

3 讨论

胸外科手术，尤其食管癌及肺癌手术患者，术后极易出现肺部感染，主要原因包括以下方面：1）麻醉插管+呼吸机使用、术中对肺组织及支气管的刺激、术后广谱抗菌药物的不合理使用等［6］；2）开胸术后疼痛影响咳嗽和排痰能力，增加感染的风险；3）术中喉返神经损伤，吞咽功能受损，易误吸感染；4）同时肿瘤患者合并高龄、营养状况及抵抗力低下，也是重症肺炎的危险因素［12-13］。

本研究发现，参附注射液辅助治疗重症肺炎（阳虚证）疗效明显，可快速降低炎症感染，不仅针对经典的WBC、PCT、CRP具有意义，还对IL-6、SAA及HBP等新型炎症指标具有影响［14］，促进影像学炎症浸润的吸收，改善通气血流比与微循环，促进氧合及呼吸的恢复，以此可加速临床重症肺炎症状的恢复，稳定HR、RR及MAP，最终促进重症肺炎向轻型、普通型肺炎的转化，有利于病患的远期预后。

中医学认为，胸外科肿瘤患者多为阳虚寒凝之体质，相关胸外科术后，气血经脉易损，胸阳宗气受挫，心肺上焦之气顺降失常，肺之肃降失调，津液难布，痰湿内生，最终易成心阳气虚、浊阴不散之状，出现阳虚型的重症肺炎。参附注射液由人参、附子组成，人参在《神农本草经》中便有记载“主补五脏……除邪气”，后世《本草纲目》同样记载“治男妇一切虚证”。独参汤更是古代厥脱急救的首选之方，可大补元气，回阳救逆。而附子在《医学启源》云“去脏腑沉寒；补助阳气不足”，《本草纲目》明确指出“治三阴伤寒……暴泻脱阳”，后世医家评价附子为“引补气药行十二经，以追复散之元阳”。在伤寒论少阴病主方四逆汤的基础上，以参附汤治疗阳虚气喘、自汗气短，更是反映参附注射液对于阳虚、气虚型各类病证均有良好的疗效。而现代研究也发现其包含32种人参皂苷、6种乌头类生物碱和14种有机酸［15］。人参皂苷具有舒张外周血管、减轻再灌注损伤、保护免疫细胞、保护脏器细胞的作用，附子生物碱具有显著的强心和抗炎的作用。两种药效物质协同增效，具有显著的心保护、脑保护、肺保护以及免疫调节等作用。研究发现［6］，参附注射液能够拮抗细菌内毒素及炎症因子的过度释放，使促炎因子和抗炎因子达到平衡，防止过度炎性反应的作用。与本研究结果类似，同时本研究也发现参附注射液可明显改善氧合［16］，可能与通过抑制NO的产生，清除氧自由基，改善肺毛细血管的通透性［17］，降低肺毛细血管的渗漏相关。

但本研究也存在明显不足，单中心的小样本研究，并且观察期不长，基础结果存在一定的偏倚，同时患者基础肿瘤的严重程度与分型不同术式选择、手术时长、失血量等不同，并且具体的原发病微生物也存在一定的不同，可能会对研究结果会造成一定的影响，这需要在今后多中心、大样本的远期研究观察中去优化，同时针对研究的细节不断优化，对于相关机制也需要更加深入的研究。

总之，本研究发现对于胸外科手术后并发重症肺炎（阳虚证）的患者，在进行西医综合治疗的基础上联合应用参附注射液，可以明显提高治愈率，促进远期预后。