依诺肝素钠联合硫酸镁对早发型重度子痫前期患者PIGF、sFlt-1、vWF、p-选择素水平的影响

徐学娟，刘艳

（1.山东省滕州市中心人民医院产科，山东 滕州 277500；2.山东省滕州市鲍沟中心卫生院妇产科，山东 滕州 277500）

子痫前期是妊娠期产妇常见高血压并发症，其中早发型重度子痫前期具有发病时间早、病情程度严重等特点，若治疗不及时，严重危及母婴生命安全。目前，临床多采用解痉、降压等常规治疗，硫酸镁作为常用治疗药物，具有一定疗效，但可能会产生恶心、呕吐等不良反应[1-2]。依诺肝素钠作为一种低分子量肝素，具有一定的抗血栓形成作用。但临床中主要关注患者血管内皮功能、凝血功能等，对细胞因子影响的研究较少，且临床对于依诺肝素钠使用剂量存在异议。基于此，本研究旨在探讨依诺肝素钠联合硫酸镁对早发型重度子痫前期患者胎盘生长因子（PIGF）、可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）、血管性血友病因子（vWF）、p-选择素水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2020年1月本院收治的早发型重度子痫前期患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各36例。观察组经产妇19例，初产妇17例；年龄25～36 岁，平均年龄（30.22±3.15）岁；孕周26～32 周，平均（28.16±2.20）周。对照组经产妇18 例，初产妇18 例；年龄25～37 岁，平均年龄（30.46±3.27）岁；孕周26～31 周，平均（28.29±2.30）周。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：均符合早发型重度子痫前期诊断标准[3]；患者无认知功能障碍；患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书；对本研究药物无过敏现象。排除标准：合并心、肝、肾等器官严重受损者；伴有凝血功能障碍者；合并其他妊娠期并发症者；患有精神疾病者。

1.3 方法 两组均采用常规治疗，包括常规解痉、降压、镇静等，治疗期间密切关注患者心率、血压等变化，以及监测胎心变化，指导其采用高蛋白、低脂饮食。

1.3.1 对照组 采用硫酸镁[上海锦帝九州药业（安阳）有限公司，国药准字H41023035]联合硝苯地平（大连盛泓药业集团股份有限公司，国药准字H21021004）治疗，首先静脉注射2.5～4 g 硫酸镁注射液+20 mL 25%葡萄糖注射液，5 min 内缓慢推注结束，随后静脉滴注60 mL硫酸镁+1 000 mL 5%葡萄糖注射液，速度1～2 g/h，每天1次。随后口服10 mg硝苯地平片治疗，每天3次，连续治疗至终止妊娠前1 d。

1.3.2 观察组 采用依诺肝素钠（Sanofi-Aventis France，国药准字J20180035，规格：0.4 mL∶4 000 AxaIU）联合硫酸镁治疗：首先皮下注射依诺肝素钠注射液，每次0.1～0.6 mL，每天1 次，最大剂量为0.6 mL，连续治疗5 d 后，停药2 d，后继续给药；同时，使用硫酸镁注射液，方法同对照组，连续治疗至终止妊娠前1 d。

1.4 观察指标 于治疗前后，取两组患者清晨空腹肘静脉血6 mL，其中3 mL血放置于不抗凝试管内，凝固30 min后，置于5 ℃室温内，使用免疫血液离心机，以3 000 r/min 离心10 min后，应用胎盘生长因子（PIGF）定量检测试验盒，以酶联免疫吸附双抗体夹心法检测PIGF 水平；应用可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）检测试剂盒，以酶联免疫吸附法检测sFlt-1 水平；另选取3 mL血液进行枸缘酸钠抗凝处理，3 000 r/min离心10 min后，置于-50 ℃冰箱内待测，应用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测vWF、p-选择素水平。比较两组妊娠结局情况，包括产后出血、胎儿窘迫、早产、剖宫产等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组细胞因子水平比较 治疗前，两组PIGF、sFlt-1、vWF、p-选择素水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组PIGF 水平均高于治疗前，sFlt-1、vWF、p-选择素水平均低于治疗前，且观察组PIGF水平高于对照组，sFlt-1、vWF、p-选择素水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组细胞因子水平比较（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

表1 两组细胞因子水平比较（±s）Table 1 Comparison of the cytokine levels between two groups(±s)

注：PIGF，胎盘生长因子；sFlt-1，可溶性血管内皮生长因子受体1；vWF，血管性血友病因子

时间治疗前治疗后p-选择素（ng/mL）158.60±15.27 157.64±14.85 0.270 0.788 99.56±10.21 124.73±13.05 9.114 0.000组别观察组（n=36）对照组（n=36）t值P值观察组（n=36）对照组（n=36）t值P值PIGF（pg/mL）35.28±7.92 35.61±7.99 0.176 0.861 54.91±11.28a 47.20±10.64a 2.983 0.004 sFlt-1（pg/mL）1 570.68±155.60 1 574.83±156.92 0.113 0.911 1 108.31±107.95a 1 358.20±119.85a 9.295 0.000 vWF（U/L）1 524.23±145.29 1 524.97±144.86 0.022 0.983 968.82±89.81 1 202.69±100.87 10.390 0.000

2.2 两组妊娠结局比较 观察组胎儿窘迫、早产、剖宫产发生率均低于对照组，但差异无统计学意义，见表2。

表2 两组妊娠结局比较[n（%）]Table 2 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

3 讨论

早发型重度子痫前期是产妇妊娠期特有疾病，是指患者孕34周前出现高血压症状，此时患者血液处于高凝状态，易发生血栓，胎盘血管出现粥样硬化，造成母婴之间供血不足，严重危及生命安全，该疾病发病机制尚未明确，可能与遗传、免疫系统等因素有关[4]。

PIGF主要是由胎盘分泌，能调节内皮细胞功能，促进新生血管生成，一旦发生子痫前期症状，其因子水平则会降低；sFlt-1 是由胎盘产生的能有效抑制血管内皮及胎盘生长因子，其水平升高，表示血管生成出现异常、胎盘出现缺氧等症状，参与到子痫前期的发展；vWF是一种糖蛋白，大多由血管内皮细胞分泌，其水平增多，表示机体血管内皮受到损害；p-选择素通常储存于内皮细胞分泌颗粒中，其水平增高，表示内皮细胞结构遭到破坏[5]。本研究结果显示，观察组PIGF水平高于对照组，sFlt-1、vWF、p-选择素水平低于对照组（P＜0.05）；观察组妊娠结局优于对照组，提示依诺肝素钠联合硫酸镁治疗，能有效改善PIGF、sFlt-1、vWF、p-选择素水平，改善妊娠结局。分析原因为，硫酸镁是治疗子痫前期的首选药物，其药理作用是通过镁离子作用于神经运动末梢，对中枢神经功能发挥抑制作用，降低神经末梢中乙酰胆碱的释放，进而有效抑制钙离子的释放，阻断神经、肌肉间信号的传递，改善肌肉痉挛现象，促进血管平滑肌的舒张，有效降低血压；还可扩张脐血管，提高胎盘灌注量，改善血管内皮细胞的损伤。但该药物治疗降压幅度较小，且长期使用可能会出现恶心、头晕、口干等不良反应[6]。依诺肝素钠是一种小分子量肝素，其药理作用是通过影响血浆纤溶酶原浓度，增加组织纤维溶酶原激活物而发生溶解，促进内源性肝素物质的释放，具有较强的抗血栓形成作用。且由于其分子量较小，血管活性物质易受影响，能一定程度上阻止血管收缩，使血流处于通畅状态[7-8]。依诺肝素钠联合硫酸镁治疗，有效发挥协助作用，疗效更显著，可有效改善血液流变性、凝血功能状态，且对胎儿无毒性反应，可改善妊娠结局。

综上所述，早发型重度子痫前期患者采用依诺肝素钠联合硫酸镁治疗，能有效改善其PIGF、sFlt-1、vWF、p-选择素水平，改善妊娠结局。