酒依赖患者执行功能的失匹配负波研究

刘晓红，薛艳玲，王军，江晨光，周振和

酒依赖(AD)患者因长期饮酒，脑组织受到酒精及其相关代谢产物的作用引起脑萎缩等损害[1]；额叶受损较常见，表现为执行功能、尤其是决策功能的受损[2-3]。事件相关电位(ERP)技术可以客观反映受试者认知功能；其中失匹配负波(MMN)一种由随机出现在不断重复的“标准”刺激序列中的“偏差”刺激所诱发的听觉诱发电位成分，由刺激变化所诱发的听觉 100～250 ms出现的两种刺激响应之间的差异波(偏差刺激诱发的ERP减去标准刺激诱发的ERP所得到的最大负向脑电波)，反映无意识内源性自动认知加工过程。目前已用于对AD患者的研究[4]，但结果并不一致。威斯康星卡片分类测验(WCST)常被用于执行功能检测，但具有一定的主观性。经本院伦理委员会批准，本研究应用MMN与WCST对AD患者执行功能进行评价和比较。

1 对象和方法

1.1 对象 AD组：为2018 年 10 月至 2019 年10月在本院物质依赖科住院治疗的男性AD患者30例，年龄(42.9±10.4)岁，受教育年限(9.8±3.6)年，AD病程(12.9±6.6)年，饮酒量(2 054±795)g/周。排除合并中枢神经系统或其他重大躯体疾病者、其他精神疾病、不能完成WCST 测试或 MMN测定者。对照组：同期招募的男性健康志愿者30名，年龄(41.6±12.2)岁，受教育年限(11.3±5.8)年。两组性别、年龄及受教育年限比较差异无统计学意义。入组者或其监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 入组后AD组填写1份关于其临床病史和饮酒习惯的问卷；分别于戒酒前(最后1次酒精摄入后4～7 d)及戒酒1个月后(戒酒症状已经得到控制时)进行MMN和WCST测定；对照组仅进行1次MMN和WCST测定。以上测试均由相同人员完成。

1.2.2 WCST检测 WCST用于检测执行功能，观察指标为完成分类数(CC：用来测被试掌握分类到不同类别的概念的程度)、概念化水平(CI：反映被试概念保持的能力)、错误应答数(RE：反映认知转移能力)、持续性应答数(RP：提示有无脑损害以及是否有额叶局灶性损害的一项最好指标)、持续错误数(RPE：反映概念形成、校正及对概念的可塑性等，提示脑额叶功能损害)。

1.2.3 MMN检测 采用BrainVision Recorder®软件记录电活动，参照国际脑电图学会10/20标准。记录脑电的电极帽有64个通道，电极帽上的Cz通道位于颅顶中央，眼动 (EOG)记录电极分别位于双眼外眦2 cm处及左眼下2 cm处，参考电极置于双耳A1、A2点，锁骨中线接地，电极阻抗<5 kΩ。听觉刺激通过双耳机传输，强度70 dB，标准刺激(n=1 020) 与偏差刺激 (n=180) 随机呈现，刺激间隔为1 s。所有被试进行测试时均观看同一部无声的卡通节目，以转移注意力。共记录10 min的脑电改变。用BrainVision Analyzer®软件(Brain Products， GmbH)进行离线数据分析：首先进行20 Hz的高通滤波，并排除>(±70)μV的伪迹和眼动，然后以标准刺激和偏差刺激进行分段，最后进行刺激前100 ms的基线校正。根据通用方法，分析时程为刺激前100 ms到刺激后400 ms。分析各通道潜伏期及振幅。

2 结果

2.1 两组WCST结果比较 AD组戒酒前后与对照组WCST中各项指标比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。AD组戒酒前后各指标差异均无统计学意义；但与对照组相比差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组WCST评估结果比较

2.2 两组MMN检测结果比较 AD组戒酒前后与对照组MMN振幅及潜伏期比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。AD组戒酒前后MMN振幅与对照组相比显著降低，潜伏期显著延长(P均<0.05)；AD组戒酒后MMN的振幅显著增加，潜伏期显著缩短(P均<0.05) 。见表2。

表2 两组MMN检测结果比较

2.3 患者组MMN与WCST指标的相关性分析 相关分析显示，患者组戒酒后Fz 通道的MMN潜伏期与WCST的RP呈正相关(r=0.78，P<0.01)；其他指标间无相关。

3 讨论

ERP因具有时间分辨率高、客观等多种优势，已被广泛用于各种神经系统疾病及精神疾病的认知功能的评价[4-5]。其中，MMN是ERP的早期成分，与注意转移及对偏差刺激的探测有关。

酒作为一种中枢神经系统抑制剂，长期饮用可能会产生躯体依赖和心理依赖。AD是一个复杂的神经精神问题，既往研究发现遗传、人格和环境等多种因素均对其有影响[1，6]。研究显示，长期饮酒可能造成大脑额叶损害，进而影响决策的执行能力[2，4，7-8]。近来有研究将AD理解为一种“选择障碍”，而不是一种医学疾病[4]。在这一模型中，执行功能尤其是决策在AD的发展中至关重要[4，9-10]。本研究发现，AD组戒酒前后WCST测验结果中，CC、CI低于对照组，RE、RP、RPE高于对照组，与既往文献[3]报道一致；提示AD患者存在执行功能损害。另一方面，AD患者戒酒前后WCST测验各指标差异均无统计学意义，提示短期戒酒后，AD患者的执行功能损害并无显著改善。

从电生理角度来看，对AD患者的MMN研究结果并不一致。国内徐鹤定等[11]发现，AD患者MMN潜伏期延迟且振幅降低；而美国的Fein等[12]研究显示AD患者MMN潜伏期及振幅与对照组相比差异无统计学意义；德国的Kathmann等[13]发现，AD患者的MMN潜伏期明显延迟，而振幅无明显改变。本研究发现，与对照组相比，AD组戒酒前后的MMN振幅均显著降低，潜伏期显著延长；与国内研究结果一致。相关分析显示，AD患者MMN潜伏期与WCST的指标存在显著相关性。

一般认为，MMN波幅降低提示大脑认知资源减少、注意分配能力减弱，这同样提示AD患者存在执行功能受损，且与前述WCST测验研究结果相符。AD患者戒酒前MMN波幅明显降低，潜伏期延长，表明患者对信息的自动加工功能失调，进而出现执行功能缺陷。经过一段时间的戒断后，MMN振幅较戒酒前显著升高，潜伏期显著缩短；提示患者在戒酒后执行功能有一定的恢复。而戒酒前后WCST 测试中各指标无明显改变，提示MMN对执行功能的检测比WCST更灵敏；这表示MMN对AD患者能否成功戒酒和恢复社会功能进行更准确的评估和预判，从而提供有价值的临床参考。

本研究结果表明，MMN可以客观地检测到AD患者的执行功能缺陷。然而，本研究样本量较小，今后的研究应扩大样本、并追踪随访，以利于更加深入的探讨AD患者执行功能与MMN的关系。