右美托咪定对老年肝癌病人术后炎症及认知功能的影响

王灿灿，孙倩倩，余 健

老年人在接受重大、急诊手术之后，容易出现术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。肝脏外科手术一般创伤较大、术后引流管较多，更是增加病人感染和POCD的发生。研究[1-4]发现由手术引起的全身炎症反应在POCD的发生发展中起重要作用，抑制炎症反应对遏制POCD具有积极意义。因此，肝硬化进展成肝癌需要行手术切除时，合理应用麻醉药物，积极控制炎症，对预后具有积极作用。有研究发现，右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)不仅可以通过减轻全身和神经系统炎症反应抑制老年动物POCD[5-6]，还可明显降低老年腹腔镜胆囊切除术病人、老年食管癌病人的炎症反应，减少POCD的发生[7-8]。但是，右美托咪定是否可以改善肝硬化病人术后认知功能，目前尚无定论。本研究拟通过观察Dex对肝硬化病人围手术期外周血炎性因子水平及术后认知功能的影响，为此类病人的麻醉管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获得医院伦理委员会批准并与所有受试病人签署知情同意书。收集2016年6月至2019年10月择期行肝癌切除术的老年肝硬化病人52例，其中男29例，女23例，年龄63～82岁，平均(70.4±8.7)岁，Child-Pugh肝功能分级均为A级，ASA Ⅱ～Ⅲ级，随机均分为Dex组和对照组(Con组)。排除标准：术前已进行介入或射频消融治疗，对Dex有过敏等不良反应，合并心、脑、肾等重要脏器严重疾病，有明显精神疾病，术前服用α肾上腺素能受体激动剂及镇痛镇静药。2组病人性别、年龄、体质量指数、ASA分级、手术时间、术中出血量差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，具有可比性。

表1 2组病人一般资料比较

1.2 方法 2组病人术前常规禁食8 h，入室后即刻建立静脉通路。采用多功能麻醉监护仪及脑电双频指数监护仪连续监测呼吸频率、心率、血压。Dex组病人麻醉诱导前静脉泵注Dex(0.5 μg/kg，10 min给药完毕)，后以0.4 μg·kg-1·h-1维持至关腹；Con组病人于诱导前静脉泵入等量0.9%氯化钠溶液。麻醉诱导：静注舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，待咬肌松弛后气管插管，机械通气维持PaCO235～45 mmHg，SpO2>95%。麻醉维持：静脉持续泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1、顺式阿曲库铵0.2 mg·kg-1·h-1。肝癌切除术均由同样2名高年资医生完成，时间在3 h之内。在手术过程中，2组的术中麻醉诱导与维持方法均相同，2组术中阻断肝门时间[(18.4±5.9) min vs.(17.6±7.4) min,P>0.05)]、术后病房观察期间再出血率(7.69% vs.11.54%,P>0.05)、循环障碍发生率(0 vs.0,P>0.05)等情况差异无统计学意义。

1.3 观察指标 术前1 d(T0)、术后即刻(T1)、术后24 h(T2)、术后48 h(T3)抽取病人外周静脉血，经5 000 r/min(4 ℃)离心20 min取上清液后放入-80 ℃冰箱保存备用，ELISA法检测S-100β、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α。并分别于术前、术后1、3、7 d采用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)[9]对病人进行认知功能评定，凡术后有1次MMSE评分量表比术前低2分，即认为术后发生POCD。

1.4 统计学方法 采用t检验、χ2检验、方差分析和Dunnettt检验。

2 结果

2.1 2组病人外周血S-100β及炎症因子水平比较 2组病人T0时间点S-100β、IL-6和TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)。2组S-100β、IL-6和TNF-α于T1、T2、T3时间点均较T0时间点有不同程度的升高(P<0.05～P<0.01)，Dex组在T1～T3各时间点S-100β、IL-6和TNF-α水平均明显低于Con组(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 2组病人S-100β及炎症因子水平比较

2.2 2组病人POCD发生情况比较 2组病人共有16例(30.77%)发生术后POCD，其中Con组12例(46.15%)，Dex组4例(15.38%)，Dex组POCD发生率明显低于Con组(χ2=5.98，P<0.05)。

3 讨论

老年病人在经历外科大手术后常出现中枢神经功能障碍，甚至进展为POCD，严重影响病人预后、增加医疗费用[10]。本研究发现，Con组老年肝硬化病人行全麻肝癌切除术后，POCD发生率达46.15%，与文献[11]报道相似。由此可见，脑保护是老年肝硬化病人手术过程中需要关注的重要麻醉管理内容。

POCD确切发病机制尚未明确，与年龄、手术创伤大小、术中失血量、麻醉方案、术后炎症等密切相关[1-4]。本研究中2组病人性别、年龄、手术类型、术中失血量、麻醉基础方案等差异均无统计学意义，但Dex组POCD发生明显低于Con组，提示老年肝硬化切除术中给予Dex可有效降低病人术后中枢神经系统功能损伤。Dex是高选择性枢α2肾上腺素能受体激动剂，广泛应用于术中镇静、镇痛，又可有效减少围术期炎症反应[5-8]。本研究发现Dex组病人术后IL-6和TNF-α水平均明显低于Con组，说明Dex减少老年肝硬化切除术后POCD发生可能与减轻术后炎症反应有关。

脑损伤时血液和脑脊液S-100β蛋白浓度明显升高，被认为是术后脑损伤与POCD的敏感标志物之一[12]。且越来越多的证据表明外科手术后引起的全身或中枢神经系统炎症在POCD的发生和发展中起着至关重要的作用[1-4]。IL-1β和TNF-α是机体炎症反应的敏感标志物和介质，大型外科手术围手术期血浆IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎症因子增加与POCD的发生呈明显正相关[2-3]。动物实验发现成年大鼠术后第1天IL-1β和TNF-α显著增加，且伴随有海马胶质细胞活化和炎症反应，提示术后认知功能减退可能与IL-1β和TNF-α等炎症因子依赖的胶质细胞活化及海马炎症有关[13]，而Dex通过减轻海马炎症反应有效遏制了老年大鼠POCD发生[6]。上述研究结果揭示控制炎症反应是降低术后脑损伤及POCD发生的重要措施，采用合适的麻醉药物或者麻醉方式可能对抑制老年病人POCD意义重大[2,5]。正因为炎症因子广泛参与了POCD发生发展，而Dex不仅能减轻感染引起的炎症反应(如脓毒症)，并且在休克及缺血-再灌注中具有抑制炎症因子、保护脏器的作用[14-15]，本研究拟观察Dex对老年肝硬化术后认知功能方面的作用。本研究发现Dex组术后外周血IL-6、TNF-α等炎症因子及S-100β蛋白水平均较对照组明显减低，POCD发生率也显著低于对照组，提示Dex可能通过抑制炎症因子减轻了脑损伤，从而改善老年肝硬化病人术后认知功能。本研究结果与Dex减少老年腹腔镜胆囊切除、老年食管癌术后认知功能损伤的报道[7-8]一致，是Dex在老年外科手术麻醉应用的又一有益拓展。

本研究仍存在诸多不足。首先，随访时间短，根据术后认知功能持续的时间，术后7 d内界定为早期POCD，将POCD观察时间再延长，可能会更客观地反映Dex预防老年肝硬化POCD效果；其次，样本量偏小，可考虑多中心联合进行更深入研究，以实现更大范围病例数的考察，得到更加可靠的研究结果和结论。综上，POCD在肝硬化接受肝切除的老年病人中很常见，Dex改善老年肝硬化切除术后认知功能可能与其减轻病人围手术期炎症因子生成有关，但相关机制但仍需通过临床前实验进一步研究。