恢复期血浆治疗新型冠状病毒肺炎疗效及安全性的Meta分析

冷同爱，禚度君，王利，张瑞，李春峰，陈吉刚，杨琛

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）目前已对全球公共卫生造成了严峻挑战［1］。截至2021年4月，全球累计确诊COVID-19患者1.4亿余例，累计死亡300余万例［2］。COVID-19目前仍无特效治疗手段，临床治疗以抗病毒、免疫调节、对症支持处理为主［3-4］。高龄及有心脑血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基础疾病的患者一旦感染SARSCoV-2，病情往往较重，且危重症患者死亡率较高［5］。

恢复期血浆（convalescent plasma，CP）作为一种被动免疫治疗策略，是向患者体内补充针对特定病原体的抗体，有研究显示，COVID-19患者接受康复者CP治疗后临床症状有所改善，病毒载量降低，病情恶化及死亡风险降低［6-8］。但也有研究显示，CP治疗并未使COVID-19患者明显获益［9-11］。鉴于此，本文对国内外CP治疗COVID-19的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）进行Meta分析，以期为临床使用CP治疗COVID-19提供高质量的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）国内外RCT；（2）治疗对象为反转录聚合酶链式反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测SARS-CoV-2阳性的COVID-19确诊患者；（3）对照组患者接受对症支持处理，包括抗病毒、免疫调节药物、吸氧等治疗，CP治疗组在对照组治疗基础上，联合CP治疗；（4）观察指标至少包含以下1项指标：死亡率、SARS-CoV-2转阴率、临床症状改善情况、病情进展情况、通气治疗率、不良事件发生率。

1.1.2 文献排除标准 （1）病例报告及综述类文献；（2）结果数据报道不完整，与原文作者联系未能获取有效数据的研究；（3）基础类及动物实验等非临床研究。

1.2 文献检索策略 以“coronavirus disease 2019”“COVID-19”“novel coronavirus pneumonia”“convalescent plasma”为英文检索词，检索PubMed、Embase、Cochrane Library以及medRxiv预印本平台。以“新型冠状病毒肺炎”“新冠肺炎”“COVID-19”“恢复期血浆”“康复者血浆”为中文检索词，检索中国知网、万方数据知识服务平台及中国生物医学文献数据库。语种限定为中、英文，检索时间为2019年12月至2021年2月。由2名研究者严格按照文献纳入与排除标准独立筛选文献，先通过阅读文题及摘要进行初筛，对可能符合的文献通过阅读全文进行复筛，进一步检索纳入文献的参考文献，搜寻符合条件的文献。

1.3 资料提取 由2名研究者独立提取纳入文献的以下信息：第一作者、发表年份、国家、样本量、性别、年龄、患者病情严重程度、对照组处理措施、CP治疗组治疗方案、CP抗体滴度、症状出现至治疗时间、结局指标（死亡率、SARSCoV-2转阴率、临床症状改善率、病情进展率、通气治疗率、不良事件发生率）。2名研究者提取信息不一致时，先自行讨论，然后请求专家评判。

1.4 纳入文献方法学质量评价 由2名研究者参照Cochrane风险偏倚评价工具［12］，从随机分组、分配隐藏、盲法实施（包含受试者盲法、评价者盲法）、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚6个方面对纳入文献进行方法学质量评价。方法学质量分低、中、高风险偏倚，其中，低风险偏倚为偏倚不太可能严重影响结论，中风险偏倚为偏倚可能影响结论，高风险偏倚为偏倚严重影响结论的可信度。

1.5 统计学方法 使用Stata 12.0软件进行统计学分析。计数资料采用RR、HR及其95%CI表示。患者病情严重程度可能影响CP治疗效果，如数据充足，进行亚组分析。采用Q检验评估纳入文献间统计学异质性大小，P＜0.1提示各研究间有统计学异质性，I2＜25%提示异质性低，25%～＜50%提示异质性中等，≥50%提示异质性明显，无论各研究间是否存在统计学异质性，均采用随机效应模型进行数据合并分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索国内外数据库，共检索到文献885篇，通过阅读文献摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入9篇RCT［9-11，13-18］。共包含1 396例COVID-19患者，其中CP治疗组757例，对照组639例。样本量最小的文献［13］包含40例患者，样本量最大的文献［9］包含464例患者。纳入患者均为成年人。6篇文献［9，11，13-14，16-17］的研究对象为重型COVID-19患者，1篇文献［10］的研究对象为重型及危重型COVID-19患者（该文献分别报道了重型及危重型患者数据，因此Meta分析时分别统计入重型、危重型患者组），1篇文献［18］的研究对象为轻型COVID-19患者，1篇文献［15］的研究对象为住院COVID-19患者（患者病情严重程度采用世界卫生组织COVID-19严重程度评分标准，75.6%患者使用面罩吸氧或无创通气，15.1%患者使用机械通气或合并其他器官支持治疗，因未单独报告数据，Meta分析时将此篇文献纳入重型患者组）。8篇文献［9-11，13-16，18］为多中心研究，1篇文献［17］为单中心研究。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献方法学质量评价 9篇RCT［9-11，13-18］全部提及随机分组，其中8篇文献［9-11，13-15，17-18］报告了具体随机方法。4 篇文献［9，11，14，18］报告了分配隐藏，5 篇文献［10，13，15-17］未描述分配隐藏方法。2篇文献［11，18］为双盲研究，6篇文献［9-10，13-15，17］为开放标签研究，1篇文献［16］未提及是否采用盲法。所有文献在结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源方面均为低风险偏倚。

2.3 CP治疗COVID-19患者的疗效

2.3.1 CP对COVID-19患者死亡率的影响 9篇文献［9-11，13-18］报道了CP对COVID-19患者死亡率的影响，各研究间无统计学异质性（I2=12.8%，P=0.325）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=0.92，95%CI（0.71，1.19），P=0.528〕。根据患者病情严重程度进行亚组分析，结果显示，CP治疗组轻型、重型、危重型COVID-19患者分别与对照组轻型、重型、危重型COVID-19患者死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=0.50，95%CI（0.09，2.65），P=0.416；RR=0.91，95%CI（0.66，1.25），P=0.549；RR=0.80，95%CI（0.37，1.72），P=0.569〕，见图2。

图2 CP治疗组与对照组死亡率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of mortality rate between CP treatment group and control group

2.3.2 CP对COVID-19患者SARS-CoV-2转阴率、临床症状改善率的影响 2篇文献［9-10］报道了CP对COVID-19患者SARS-CoV-2转阴率的影响，文献间统计学异质性显著（I2=93.9%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，CP治疗组SARS-CoV-2转阴率高于对照组，差异有统计学意义〔HR=1.33，95%CI（1.04，1.70），P=0.023〕。

3篇文献［10-11，15］报道了 CP 对 COVID-19患者临床症状改善率的影响，各文献间无统计学异质性（I2=4.7%，P=0.350）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组临床症状改善率比较，差异无统计学意义〔HR=1.06，95%CI（0.75，1.49），P=0.734〕。

2.3.3 CP对COVID-19患者病情进展率、通气治疗率的影响3篇文献［9，14，18］报道了CP 对 COVID-19患者病情进展率的影响，各文献间无统计学异质性（I2=53.2%，P=0.118）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组病情进展率比较，差 异 无 统 计 学 意 义〔RR=0.61，95%CI（0.29，1.30），P=0.200〕。亚组分析结果显示，CP治疗组轻型COVID-19患者病情进展率低于对照组轻型COVID-19患者，差异有统计学意义〔RR=0.52，95%CI（0.29，0.94），P=0.031〕；CP治疗组重型COVID-19患者与对照组重型COVID-19患者病情进展率比较，差异无统计学意义〔RR=0.40，95%CI（0.04，4.36），P=0.451〕。

5 篇文献［9，11，13-14，16］报道了 CP 对 COVID-19 患者通气治疗率的影响，各文献间无统计学异质性（I2=27.0%，P=0.242）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组通气治疗率比较，差异无统计学意义〔RR=1.12，95%CI（0.82，1.55），P=0.476〕，见图3。

图3 CP治疗组与对照组通气治疗率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of ventilation treatment rate between CP treatment group and control group

2.4 CP 治疗 COVID-19 患者的安全性 7篇文献［9-11，13-14，16，18］报道了CP治疗COVID-19患者的安全性。其中6篇文献［9-11，13，16，18］报 道 了 CP 治 疗 COVID-19 患 者 的 总体不良事件发生率，各文献间无统计学异质性（I2=31.4%，P=0.200）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组总体不良事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=2.00，95%CI（0.70，5.71），P=0.198〕。2篇文献［11，14］报道了 CP治疗COVID-19患者的严重不良事件发生率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.595）。Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组严重不良事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.24，95%CI（0.81，1.90），P=0.321〕，见图 4。

图4 CP治疗组与对照组不良事件发生率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of adverse events between CP treatment group and control group

3 讨论

CP治疗COVID-19的具体疗效目前尚存争议［9-11，18-19］。笔者对目前已完成的9项RCT［9-11，13-18］进行Meta分析，观察CP对COVID-19患者死亡率、SARS-CoV-2转阴率、临床症状改善率、病情进展率、通气治疗率的影响以及CP治疗COVID-19的安全性，以期为临床使用CP治疗COVID-19患者提供循证依据。

COVID-19康复者血浆包含SARS-CoV-2中和抗体［20-22］，输注后24 h就能明显提升患者体内抗体水平［11，18］。本Meta分析结果显示，CP治疗组SARS-CoV-2转阴率高于对照组，分析原因可能与抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体激活、吞噬作用等方式促进SARS-CoV-2清除有关［23］。本Meta分析结果显示，CP治疗组轻型COVID-19患者病情进展率低于对照组轻型COVID-19患者，CP治疗组重型COVID-19患者与对照组重型COVID-19患者死亡率、病情进展率比较无统计学差异，分析原因可能与CP使用时机、CP中抗体水平、患者病情等因素有关。

CP治疗作为一种被动免疫治疗策略，在机体充分建立针对病毒的特异性免疫应答前，尽早使用该治疗策略的疗效较好。LIBSTER等［18］研究显示，老年COVID-19患者出现轻微症状3 d内使用CP治疗，患者病情进展至重型的风险明显降低，病情进展时间明显推迟，无创或机械通气治疗率、ICU治疗率、进展至危重型及死亡的风险均有所下降。另一项纳入35 322例患者的研究显示，确诊COVID-19患者早期（≤3 d）使用CP治疗，其第7天及第30天死亡率明显降低，并且疗效优于延后（≥4 d）使用CP［19］。本Meta分析纳入的文献中，仅1篇文献［18］的患者在症状出现3 d内使用CP，其余文献［9-11，13-17］的患者使用CP的时间为症状出现的第8～32天，此时患者体内已产生一定水平的抗体［9，11，14-15］，CP治疗效果会受到影响。

CP中抗体水平影响其治疗效果，高水平抗体CP的疗效明显优于低水平抗体CP［16，18-19］。一项包含3 082例患者的分析显示，与低水平抗体CP相比，高水平抗体CP治疗可明显降低COVID-19患者第7、30天死亡率［19］。本Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组死亡率比较无统计学差异，可能与纳入的部分文献中CP抗体水平较低有关，如AGARWAL等［9］研究中36.4%的CP供者抗体水平在检测阈值以下。CP抗体水平与供者性别、年龄、疾病严重程度等有关，一般情况下，男性、年长、病情重的康复者血浆中抗体水平较高［17，21，24-25］。因此，筛选抗体水平高及抗病毒活性强的CP用于临床，对于提高疗效至关重要。

患者病情严重程度、支持治疗方案等因素也影响CP疗效。一项包含4 330例患者的研究显示，高水平抗体CP组与低水平抗体CP组患者7 d死亡率比较无统计学差异，但在未插管机械通气的COVID-19患者中，高水平抗体组患者7 d死亡率低于低水平抗体组患者［6］。轻型COVID-19患者CP治疗后病情恶化风险明显降低［18］，重型COVID-19患者的CP治疗效果优于危重型COVID-19患者［10］，提示患者病情较轻时使用CP的效果较好，如患者病情已较重，再使用CP已不能逆转一些严重的组织器官损伤。本Meta分析纳入的文献中大多数患者为重型COVID-19患者，CP并未降低患者死亡率可能与此有关。此外，患者在CP治疗的同时也使用抗病毒、免疫调节等治疗，这些治疗在一定程度上可能也影响CP的治疗效果。

有研究显示，COVID-19患者CP治疗后血栓栓塞及心脏不良事件发生风险增加［26-27］。至于CP治疗COVID-19的安全性，本Meta分析结果显示，CP治疗组与对照组总体、严重不良事件发生率比较无统计学差异。另一项纳入20 000例患者的多中心研究也显示，COVID-19患者接受CP治疗后严重不良事件发生率很低（＜1%）［6］。提示CP治疗COVID-19是安全的。

综上所述，CP可提高COVID-19患者SARS-CoV-2转阴率，降低轻型COVID-19患者病情进展率，但并未降低患者死亡率、临床症状改善率、通气治疗率，且安全可靠。CP未降低患者死亡率、临床症状改善率、通气治疗率可能与多数患者使用CP时机较晚、CP中抗体水平较低、使用CP时患者病情已较重等因素有关。为提供高质量循证证据，本Meta分析仅纳入了RCT，纳入文献样本量多数偏小，且纳入轻型、危重型COVID-19患者的文献均仅1篇，样本量也较小，且报道患者SARS-CoV-2转阴率、临床症状改善率的文献较少，统计学效能受到一定影响，因此，在解读相关数据时需谨慎，CP对COVID-19患者的具体疗效仍有待大样本量的RCT进一步验证。由于数据有限，本Meta分析未能研究CP使用时机、CP抗体水平等因素对其疗效的具体影响。但据目前研究结果来看，根据患者临床特征制定针对性的CP治疗策略，如高龄及伴有心脑血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基础疾病的COVID-19高危人群，在疾病早期干预性使用高水平抗体CP，可降低患者病情恶化风险、医疗资源需求及患者死亡率，更符合目前循证证据。

作者贡献：冷同爱、禚度君、王利、杨琛进行文章的构思、设计及可行性分析；冷同爱、禚度君、王利、张瑞、李春峰、陈吉刚进行文献/资料收集、整理；冷同爱撰写、修订论文；杨琛负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。