干燥综合征相关自身抗体检测的研究进展

高雅静，庞春艳，2，王永福，2

(1.包头医学院第一附属医院 风湿免疫科,内蒙古 包头 014010； 2.内蒙古自治区自体免疫学重点实验室,内蒙古 包头 014010)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种以淋巴细胞浸润为特征的慢性自身免疫性疾病，由于外分泌腺分泌减少，临床上主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥症等症状，常可累及多个脏器。SS可以单独发生，称为原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，pSS)；也可以继发于其它自身免疫性疾病，称为继发性干燥综合征(secondary Sjögren’s syndrome，sSS)[1]。大多数SS患者可累及全身多系统、多脏器，包括骨骼肌肉、肾、呼吸系统、消化系统、神经系统、血液系统等[2]。与其他自身免疫性疾病一样，SS患者体内可检测出多种自身抗体，临床应用最多的为抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体，其诊断SS的特异性分别为83.8%和97.7%[3]，但其敏感性不高，仅为45.5%和30.9%，并且两者在诊断SS中的阳性检出率不高，分别为50.00%和33.33%，因此有必要探索新的自身抗体，以提高诊断率。目前新发现的一些抗体对于SS的发病有预测作用，有助于早期诊断；还有一些自身抗体与SS特定疾病表现相关，尤其对一些腺外症状的发生有致病作用，可能是SS继发腺外多系统损害的预测因子。因此，针对SS中这些对早期诊断及多系统损害有预测作用或致病作用的自身抗体的研究进展作一综述，以期为SS的临床诊断、治疗及科研提供新的思路。

1 对pSS早期发病有预测作用的自身抗体

对于许多自身免疫性疾病，自身抗体的出现可能比疾病发生早几个月甚至几年[4],SS也不例外。Shen等[5]观察到在SS动物模型和SS患者中都存在抗唾液蛋白1(anti-salivary glandprotein1，SP-1)、抗碳酸酐酶6(anti-carbonic anhydrase，CA6)和抗腮腺分泌蛋白(anti-parotid secretory protein，PSP)等自身抗体，这些自身抗体不仅出现的时间早于Ro/La抗体，而且出现在符合SS诊断标准但Ro/La抗体阴性的患者中，其中SP-1抗体对诊断早期SS的特异性和敏感性较高。对此Xuan等[6]针对我国SS患者的研究发现，抗SP-1抗体是SS的早期诊断标志物，且其抗体滴度与淋巴细胞浸润及腺体损伤程度呈负相关。近年来Everett等[7-8]在一些特发性干眼症或唇腺活检病灶评分低的早期SS患者体内检测到抗SP1、CA6和PSP抗体，这些抗体可以早期识别SS患者，但还需要进一步的研究来确定这些患者中有多少会发展成具有全身表现的SS患者。这些对SS发病有预测作用的自身抗体有助于SS患者早期诊断，以在唾液腺和泪腺出现永久性损伤之前寻找针对此类患者的治疗方法。

2 对SS多系统、多脏器损害有预测或致病作用的自身抗体

2.1 骨骼肌肉

SS患者大多数会合并有关节痛及纤维肌痛，其中有一小部分可出现肌炎(dermatomyositis，DM)。抗瓜氨酸蛋白抗体(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)是诊断类风湿关节炎的特异性抗体，SS合并ACPA抗体阳性的患者其出现关节症状的概率升高[9]。Nezos等[10]报道瓜氨酸化α-烯醇化酶(citrullinated α-enolase peptide，CEP-1) 是ACPA的主要抗原靶点，并研究证实抗CEP-1抗体在ACPA阳性的SS患者血清中滴度升高，而在ACPA阴性的pSS患者并未检测到这种抗体。

Fiorentino等[11]通过免疫印迹法从DM患者的血清中分离出一种新型的自身抗原PUF-60，并检测到抗PUF-60抗体存在于30%(25/84)的SS患者中，并且在SS患者中该抗体与抗Ro52抗体、类风湿因子阳性以及高球蛋白血症显著相关。但该结果只单纯证实了可从SS或DM患者体内检测到抗PUF-60抗体，还没有确切的证据证明它可以作为SS合并肌炎的预测因子。

Rietveld等[12]发现，在包涵体肌炎的患者体内检测到的抗cN-1A(anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A)抗体，可在15%的SS患者体内检出，但这仅仅证明了抗cN-1A抗体只是一种与肌炎相关的抗体，而不是肌炎的特异性抗体。

上面这些结果都只是提示这些抗体可在SS和DM患者中同时存在，而Abbara等[13]最新的研究发现，抗RNP抗体(anti-RNP antibodies)阳性的SS患者其合并DM的概率是抗RNP抗体阴性的患者的10倍以上，并且这些患者的疾病活动度更高，B细胞生物标志物水平更高，更易出现肺部受累。这为寻找SS合并肌炎的预测因子指引了方向。

2.2 肾

pSS患者泌尿系统病变最常见的为肾小管酸中毒。Takemoto等[14]通过诱导SS动物模型发现,抗CA Ⅱ可能在SS合并肾小管酸中毒发病中起致病作用。Pertovaara等[15]观察到抗碳酸酐酶Ⅱ(anti-carbonic anhydrase Ⅱ，anti-CA Ⅱ)及其同工酶anti-CA Ⅵ、ⅩⅢ会影响肾脏酸化能力，因此考虑其与SS患者并发肾小管酸中毒相关。

此外，具有抗CEP-1抗体的亚组患者的尿pH值高，且α-烯醇化酶已被证实存在于肾脏的肾小管上皮细胞中，因此推测抗CEP-1抗体可能导致SS的肾小管功能障碍[10]。

2.3 呼吸系统

9%～75%的SS患者可出现呼吸系统受累，主要表现为间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)。近年发现细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-33与SS合并ILD相关。IL-33是IL-1家族的成员之一。IL-33在炎症刺激或上皮功能障碍的作用下，从受损的唾液腺细胞释放到细胞外间隙，并且其与IL-12及IL-23协同作用于NK细胞和NKT细胞，使IFN-γ的产生增加，以促进炎症反应，IL-33/ST2通路参与了SS的发病[16]。Zhao等[17]研究发现,SS-ILD患者血清中IL-33水平升高，且与SS患者并发ILD相关，认为IL-33/sST2通路可能促进了SS-ILD的发展，但其作用机制尚未阐明。Shieh等[18]通过对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型进行实验发现，血清中IL-33水平升高，其发生机制可能是通过激活STAT3和AMPK信号导致肺间质纤维化。这些结果提示通过细胞因子IL-33在SS发病中的作用机制有望为预测SS并发ILD寻找新的检测抗体及治疗靶点。此外，Yang等[19]还检测到部分SS患者血清中IFN-γ过度表达，同时抗IFN-γ抗体高表达的SS患者的ILD发生率低于无此抗体表达的患者，提示抗IFN-γ抗体可能成为评估SS合并ILD预后的指标。

2.4 消化系统

SS患者消化道症状的出现率较一般人群高。Park等[20]发现,抗3型毒蕈碱受体(muscarinic type 3 receptor，M3R)抗体通过抑制神经介导的整个胃肠道平滑肌收缩，并破坏结肠复杂的收缩运动模式，进而引起胃肠道功能损伤、食道蠕动减弱和结肠动力改变。除此之外，SS患者常常会由于重叠原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)或自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)而发生肝功能异常[21-22]。抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies，AMA)亚型中的M2阳性即AMA-M2阳性可以作为SS患者重叠PBC的预测因子[23]。

2.5 神经系统

SS患者神经系统受累是千变万化的，具有不同的周围神经和中枢神经系统受累形式。大多数SS患者会发展为感觉轴索性多神经病，然而目前SS患者多发性神经病尚无特异性血清学标志物。2002年Liedtke等[24]通过动物实验发现，缺乏stathmin的小鼠会发展成一种年龄依赖性的中枢和外周神经系统轴突病，提示抗stathmin-4抗体(STMN4)可能在SS患者神经损伤中起直接作用。Duda等[25]观察分析了72例SS患者，在15%的SS患者中检测到抗STMN4，并且其在合并多发性神经病患者(33%vs.7.8%)中更为常见。

另外一种针对水通道蛋白(aquaporins，AQPs)抗体中的AQP4抗体,早在十年前就已经明确了其在视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)中的诊断及致病作用[26]。Birnbaum等[27]通过比较109名SS患者中抗AQP4抗体和SS相关抗体的频率，结果显示只有在合并NMOSD的SS患者中AQP4抗体阳性，提示AQP4是诊断SS合并NMOSD的特异性抗体;并且认为这种情况应该被诊断为重叠综合征，而不是SS引起的中枢神经系统症状。

最近Birnbaum等[28]又在大鼠背根神经节和SS患者血清中检测到一种新的自身抗体(抗Calponin 3抗体)，并且发现这种抗体的检出率在SS合并周围神经病变的患者中最高(7/39，17.9%)，提示其与SS患者周围神经病变亚群显著相关。

2.6 血液系统

与其他自身免疫性疾病相比，SS在血液系统受累方面主要表现为高发病率的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)和黏膜相关淋巴组织(mucosal associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)淋巴瘤[29]。Cui等[30]研究发现,SS患者唾液中检测到的抗Cofilin-1、抗α-烯醇化酶、抗RGI2可用于SS的诊断，同时可预测SS患者向MALT淋巴瘤的进展，它们在SS的发展过程中逐渐上调，并发展为MALT淋巴瘤。Kapsogeorgou等[31]研究发现,miR200b-5p microRNA可在NHL临床发病数年前表达，可独立预测SS合并或继发NHL的发展，并能在检测治疗反应中起作用。

此外，部分SS患者也可并发血小板减少。Hu等[32]测定了特发性血小板减少性紫癜、SS合并血小板减少患者中的抗P-selectin抗体，结果提示P-selectin自身抗体可导致血小板破坏和血管内皮损伤，并且可能是导致SS患者血小板减少的致病因素。

3 展 望

自身抗体的检测有助于自身免疫性疾病的诊断和预后判断，同样自身抗体在SS的诊断中亦发挥着极为重要的作用，然而针对SS的经典抗体进行诊断的阳性检出率及敏感性并不十分理想。在过去的几年里，人们增加对SS新的自身抗体的认识，发现它们可以为预测SS早期发病、远期并发症和多器官损害提供指导作用。然而，目前对新型自身抗体研究仍处于初级探索阶段，未来还需要大规模验证研究来证实它们的真实意义。