二黄二冬汤防治鼻咽癌放疗患者放射性脑损伤*

黄维，赵迪，蒋云飞，宋威，鹿红

1.南京中医药大学附属医院／江苏省中医院，江苏 南京 222000；2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008

鼻咽癌是最常见的头颈部肿瘤。近年来，随着精确放疗化疗及靶向治疗的综合应用，患者的生存期进一步延长，放射性损伤也随之出现［1］。放射性脑损伤（radiation induced brain injury，RIB）多发生于鼻咽癌患者放疗后，脑组织受到射线辐射后产生的直接或继发性损伤，以进行性局部脑坏死或弥散性脑受损为主要表现，有时甚至致死，是放射治疗后的严重远期并发症之一，严重影响患者的预后和生活质量，给个人、家庭和社会带来巨大的负担［2］。RIB发病率可达3／10万，病死率高达0.7／10万［3］。目前，临床上所观察到的多为晚期脑损伤，缺乏有效的治疗手段，治疗效果欠佳。因此，如何降低RIB的发病率是临床医务工作人员关注的重点。

中医认为，鼻咽癌属“鼻渊”“上石疽”“控脑砂”“真头痛”范畴。正气亏虚是鼻咽癌的发病机制［4］，由于机体正气内虚，邪毒乘虚而入，使得机体阴阳失和，脏腑功能紊乱，继而气滞、血瘀、痰凝、热毒胶结聚集在鼻咽处，最后引发为肿瘤［5－6］。RIB属中医“头痛”“眩晕”“中风”等范畴［7］。放射线可以被认为是热毒之邪，热毒伤阴，放射性脑损伤患者多为气阴两虚证候。笔者结合临床实践，自拟二黄二冬汤，该方以麦冬、天冬养阴生津，黄芪、姜黄健脾辅中，行气活血，扶正祛邪。笔者采用自拟二冬二黄汤防治鼻咽癌患者急性放射性脑损伤疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年4月在南京中医药大学附属医院就诊的行放射治疗的鼻咽癌患者80例。按照随机数字法分为对照组和中药组各40例。对照组男18例，女22例；年龄35～60（50.00±7.00）岁。中药组男20例，女20例；年龄40～65（55.26±6.49）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中医诊断标准所有入组患者均符合气阴两虚证的诊断。主症：患者头晕，头痛，视物模糊，恶心呕吐，面麻；次症：患者嘴唇干燥，味觉减弱，嗅觉减弱，舌红少苔；脉症：沉且细。有两个以上的主症，或者1个主症两个次症［8］。

1.3 病例纳入与排除标准（自拟）纳入标准：所有患者均符合病理学诊断；本研究患者及家属均知情，已签署知情同意书，经过伦理委员会批准。排除标准：严重肝肾功能异常，数据资料不全，患者及家属不同意入组，无法耐受口服或鼻饲中药者。

1.4 治疗方法对照组和中药组均采用能量为6 MV－X线进行放射治疗，剂量为66～70 Gy，每次1.8～2.14 Gy，每周5次，连续治疗6～7周，同步TP方案化疗。如出现放射性脑损伤的症状常规行糖皮质激素及脱水治疗。中药组在对照组治疗基础上给予口服自拟二黄二冬汤。方药组成：生黄芪10 g，姜黄10 g，麦冬15 g，天冬15 g。以上中药均由本院药房提供。水煎两次，取汁混合，每天1剂，分两次温服，直至放疗结束。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候疗效主要包括头晕、头痛、视物模糊、嗜睡及其他中枢神经系统功能障碍等。

1.5.2 卡氏评分80～100分表示患者可勉强进行正常活动或者能够正常活动且无疾病症状；60～79分表示患者生活能自理但不能从事正常的生活；40～59分表示患者生活不能自理，需要给予一定的帮助；40分以下表示患者生活不能自理或者患者病情危急。评分越高表明患者的生活质量越好。与治疗前相比，增加10分为生活质量改善，增加或者减少10分以下为生活质量稳定，减少10分以上为生活质量减退。

有效率＝（改善＋稳定）／n×100%

1.5.3 免疫功能CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平采用BD FACS－Calibur流式细胞仪与抗体试剂盒通过抗体双标法测定外周血T细胞亚群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋的水平［9］。

1.5.4 Bax、Bcl－2蛋白首先，在两组患者空腹的状态下，抽取其治疗前和治疗后3 mL的静脉血，－80℃保存。其次，以5 cm的离心半径，3 000 r·min－1的转速，10 min后对其进行检测。最后，采用Western blotting法检测Bax、Bcl－2蛋白水平，清洗标本时使用PBS缓冲液，将缓冲液分离以后裂解30 min，对蛋白浓度进行测定，再加入适量的SDS－PAGE蛋白缓冲液电泳10 min，在浸泡电转膜时加入10%的牛奶，常温下封闭1.5 h，12 h后使用PBST清洗5×5 min后，与二抗常温下预敷2 h，再次使用PBST清洗5×5 min后，加入显色剂，对Bax、Bcl－2蛋白水平进行检测［10］。

1.6 疗效判定标准判定标准分为无、轻、中、重度4级，予以0、1、2、3分，治疗前后各评价1次；中医证候疗效评价，针对患者气阴两虚证，参照尼莫地平法，分为痊愈、显效、有效、无效4个等级进行评价［11］。

有效率＝（痊愈＋显效＋有效）／n×100%

1.7 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；等级资料采用秩和检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，平均值差异性采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中医证候疗效比较中药组中医证候有效率为75.0%，对照组为47.5%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者中医证候疗效比较 例

2.2 两组患者卡氏评分疗效比较治疗后，中药组卡氏评分有效率为80%，对照组为50%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者卡氏评分疗效比较 例

2.3 两组患者治疗前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比较治疗后，两组患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平均升高，且中药组以上指标高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比较 （±s，%）

表3 两组患者治疗前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比较 （±s，%）

组别 n CD3＋CD4＋CD8＋CD4＋／CD8＋治疗前 治疗后对照组40 54.28±2.13 60.85±3.15 34.62±1.87 38.69±1.72 20.69±1.85 21.69±1.12 1.85±0.78 2.03±0.治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后45中药组40 54.29±2.10 54.32±1.98 34.67±1.78 35.00±1.23 21.08±1.79 22.00±1.07 1.84±0.92 1.99±0.12 t值 0.0211 11.100 0.123 11.040 0.958 1.266 0.052 0.543 P值 0.983 0.001 0.903 0.001 0.341 0.209 0.958 0.58 9

2.4 两组患者治疗前后血清Bax、Bcl－2蛋白水平比较治疗后，两组患者Bax水平均高于对照组，且中药组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者Bcl－2蛋白水平低于治疗前，且中药组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后Bax、Bcl－2水平比较 （±s，μg·L－1）

表4 两组患者治疗前后Bax、Bcl－2水平比较 （±s，μg·L－1）

组别 n Bax Bcl－2治疗前 治疗后对照组40 40.98±5.69 69.98±6.02 173.56±34.89 146.9治疗前 治疗后7±9.67中药组40 40.90±5.96 75.96±8.66 173.26±32.85 104.99±2.88 t值 0.061 3.586 0 26.310 P值0.951 0.001 1.000 0.001

2.5 两组患者发生放射性脑损伤情况比较治疗后，两组患者发生放射性脑损伤比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者发生放射性脑损伤情况比较 例

3 讨论

鼻咽癌患者放疗后出现的放射性脑损伤是一种局部区域性损伤，且脑损伤的MRI表现与照射野基本相吻合［12］，放射性脑损伤的发生率与放射剂量呈正相关，因放射性脑损伤而死亡的鼻咽癌患者为8%～20%［13－14］。中医认为，放射性治疗后的鼻咽癌患者多属肺热，因为肺开窍于鼻，肺气通于鼻，肺气不和则上焦热盛，迫血离经出现鼻衄，若气血凝滞，津液壅塞行结，则变生疮疽，瘀血不散，肝郁气逆，胆必受累，肝胆毒热，可移于脑［15］。

放射线被称为外来之邪，致病速度较快，当机体受到放射性损伤以后就会发生免疫反应，而自由基、炎症因子、代谢毒素等有害物质都会严重影响鼻咽癌患者的身体健康，所以，中医认为，放射线乃热毒之邪［16－17］。

鼻咽癌患者本就气阴两虚，加之放射线的热毒之邪，会加重鼻咽癌患者气阴两虚的症状［18］。此时，邪毒会乘虚而入，进而加重机体内阴阳失和，脏腑功能紊乱的程度，而体内津液亏虚不能上乘以致口干、口渴、鼻咽部干燥甚至吞咽困难，影响患者日常生活［19－20］。

笔者基于医大师周仲瑛教授“瘀热”理论，选取麦冬和天冬为君药。麦冬性甘质润，滋阴生津，润肺清心；天冬味甘性寒，养阴润燥，清肺生津［21］。同时考虑放化疗与癌病共致患者脾虚，中气下陷，因此辅以黄芪、姜黄健脾辅中、行气活血。黄芪健脾辅中，升阳举陷，益卫固表，可以清除多种自由基，改善因脂质异常的脑损害作用。姜黄行气活血，通血止痛；其化学成分为姜黄酮、芳姜黄酮、姜黄素。姜黄素为姜黄的主要成分，具有减轻炎症反应、抗氧化、清除自由基等多种功能，对神经系统等多个系统等都具有药理作用［22］，还可促进受损伤血脑屏障的恢复。麦冬养阴生津、润肺清心，性甘寒质润，具有阴柔之性，但滋阴而不腻滞，清热而不伤胃，且能清心经之热而除烦安神，养心阴之虚而生血复脉。《本草正义》载：麦冬，其味大甘，膏脂浓郁，故专补胃阴，滋津液，本是甘药补益之上品。天冬养阴润燥，清肺生津，含有天门冬素（天冬酰胺），具有升白细胞，增加网状内皮系统吞噬功能及提高免疫功能作用，有抗细胞突变的作用，通过作用于肿瘤细胞的cAMP，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖作用。

CD3＋是指成熟的T淋巴细胞，是T淋巴细胞表面的抗原［23］。在肝脏移植、骨髓移植时可以利用这种抗体清除T细胞，减轻免疫反应，提高移植成功率，CD3＋和CR结合，可以向T淋巴细胞内传递抗原信号［24－25］。CD4＋细胞位于T细胞的表面，是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞，也被称为免疫系统的辅助细胞，可对抗微生物和病毒［26－27］。CD8＋是T淋巴细胞的一个亚群体，细胞毒细胞活化后可进一步分解成为有效的对应细胞，CD8＋和其他类型的T细胞一样来源于骨，在胸腺里面成熟，成熟以后可随着胸腺循环，最后到达身体中的每一个部位，主要存在脾脏中，可催化免疫受体酪氨酸激活基序中的酪氨酸残基磷酸化［28］。本研究中，中药组CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋水平降低，CD8＋水平升高，影响了机体的免疫功能、有效抑制炎性细胞的激活，降低抗原效果显著。

Bax基因是人体最主要的凋亡基因，它可出现在肝细胞、肾小管的上皮细胞、呼吸系统的上皮细胞和支气管平滑肌、血管平滑肌细胞中［29－30］。Bcl－2基因是一种癌基因，可以抑制由多种细胞毒因素所引起的细胞死亡，能够增强观察细胞对大多数细胞毒素的抵抗性，也可增强细胞对DNA损伤因子的抵抗性［31－32］。本研究中，二黄二冬汤改善了Bax、Bcl－2的水平，缓解了病情的发展。

本研究显示，治疗后，中药组中医证候有效率为75.0%，对照为47.5%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，中药组卡氏评分有效率为80.0%，对照组为50.0%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋均升高，且中药组以上指标高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者Bcl－2蛋白水平低于治疗前，且中药组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者Bax水平均高于对照组，且中药组高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者发生放射性脑损伤比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上，自拟二黄二汤防治鼻咽癌放疗患者放射性脑损伤疗效显著，可改善患者中医证候评分，提高患者免疫功能，延缓病情的发展。