芎芪醒脑方对轻、中度阿尔茨海默病患者临床疗效及血清炎症因子的影响❋

杨淑荃， 范德辉， 卢桂梅， 袁智先， 苏美意， 张振宁， 林 颖， 唐 明

(1.广州中医药大学研究生院，广州 510405； 2.广东省第二中医院，广州 510095)

阿尔茨海默病(alzheimer’s disease, AD)约占老年痴呆的50%～75%，主要表现为认知功能减退、精神行为异常及生活自理能力受限[1]。1项国际研究预测，截至2050年受AD影响的人数将达1.14亿[2]。目前AD的治疗药物应用最广泛的是胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐能减少乙酰胆碱分解，增强神经冲动传递，但不良反应较多，且5 mg/d的剂量只对AD早中期有效，不能阻止AD病情进展。同时AD新药研发时间长、成本高，且血脑屏障的保护作用一般药物分子难以进入颅内[3]。中药复方因安全有效、多环节、多途径的治疗特点，对于防治AD具有独特优势[4]。卢桂梅教授是第四批全国名老中医药学术经验传承工作指导老师，其辨证精准、用药灵活，自拟芎芪醒脑方用于治疗AD取得良好疗效。有研究表明，炎症反应在AD早期阶段至关重要[5]。笔者结合自身临床实践及AD病理机制，观察芎芪醒脑方对轻、中度AD患者的临床疗效及血清炎症因子的影响，现报道如下。本研究经广东省第二中医院医学伦理委员会批准并监督，粤二中医(2017)伦审第023号。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省第二中医院2018年9月至2019年12月康复科门诊及住院部收治的70例轻、中度AD患者为研究对象。患者首次就诊时按随机数字表法将患者分为观察组36例和对照组34例。经过培训的专业人员不参与研究过程的随机分组和临床治疗，只负责病例资料的记录评估、数据分析等。观察组男21例，女15例；年龄58～79岁，平均年龄(68.37±15.20)岁；病程6个月～4年，平均病程(2.71±0.84)年；AD轻度19例，中度17例；文盲5例，小学13例，中学及以上18例；临床痴呆评定量表(clinical dementia rating, CDR)评分(1.87±0.95)分。对照组男20例，女14例；年龄56～80岁，平均年龄(67.02±16.13)岁；病程8个月～5年，平均病程(2.84±0.79)年；AD轻度18例，中度16例；文盲3例，小学12例，中学及以上19例；CDR评分(1.92±0.86)分。2组基线特征比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照2011年美国衰老研究所和阿尔茨海默病学会(NIA-AA)[6]、2018年中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会制定的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(简称2018指南)[7]中AD的相关标准制定。中医诊断标准(肾虚髓减、气虚血瘀型)参照2002年《中药新药临床研究指导原则》[8]制定。主症：智能减退，腰膝酸软，倦怠思卧。次症：表情呆板、思维迟钝，善惊易恐，脑转，耳鸣或有幻听，面颊潮红，小便失禁，大便自遗，舌红、少苔，脉细数。主症具备2项(智能减退必备)，次症至少具备2项以上。

1.3 纳入标准

符合上述中西医诊断标准；病程≥6个月，年龄55～80岁；简易精神状态检查量表评分(mini-mental state examination, MMSE)10～26分，<17分(文盲)、20分(小学)、24分(中学及以上)[10]；CDR=1.0, 2.0；日常生活能力量表(activity of daily living scale, ADL)>22分[11]；Hachinski缺血指数量表≤4分；Hamilton抑郁量表≤17分；患者有能够进行测试的视力和听力；患者及家属知情同意。

1.4 排除标准

重度AD或其他理化因素诱发AD；有明确的脑血管疾病；老年精神分裂症；有严重内科疾病，如恶性肿瘤、出血性疾病；合并严重胃、十二指肠疾病影响药物吸收者；过敏体质且对本试验药物过敏或难以耐受者；依从性差，不遵守本研究相关规定；近期使用过对本研究有干扰作用的药物；无可靠陪护。

1.5 治疗方法

基础治疗：2组调控血压、血糖、血脂、同型半胱氨酸水平等对症处理。结合必要的康复措施，如记忆力、语言训练等，每次60 min，每日1次，连续6 d为1个疗程，间隔休息1 d，治疗8周。

对照组：基础治疗+多奈哌齐片口服(卫材(中国)药业有限公司，批准文号5 mg国药准字H20050978，10 mg国药准字H20070181)，前4周每日5 mg，后4周每日10 mg，20∶00服用。

观察组：基础治疗+芎芪醒脑方颗粒冲服。药物组成：黄芪、丹参、党参各30 g，熟地、女贞子各20 g，川芎10 g，赤芍、地龙各15 g，僵蚕12 g，田三七、全蝎各6 g，蜈蚣2条并随症加减用药[11]，中药统一采用广东一方制药有限公司出产的配方颗粒。嘱患者将配好的中药颗粒热水冲服400 ml，于9∶00和20∶00分2次服用，每日1剂，连服8周。

1.6 观察指标

①智能变化：1)MMSE，包括定向力、即刻记忆、注意力及计算力、回忆能力、语言功能等，正常、轻度、中度、重度分别为27～30、21～26、10～20、<10分[9]；2)AD认知评定量表(alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)，包括词语回忆、执行指令、定向力、语言表达、注意力等项目共75分，大于15.5分为异常[12]。

②日常生活能力：ADL，14项56分，完全正常、不同程度的功能下降、明显的功能障碍，依次为<16分、16～22分、>22分[10]。

③精神行为变化：神经精神症状问卷(neuropsychiatric inventory questionnaire, NPI)，12个亚项，每项附3个问题，由轻到重依次为0～3分、0～2分、0～5分共120分[13]。

④血清炎症因子：采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-4、6、10(IL-4、IL-6、IL-10)含量。试剂盒购于广州欣博盛生物科技有限公司，严格按照说明书操作。

⑤不良反应：治疗前后患者行血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查，临床医生判定患者服药后反应。

1.7 疗效标准

临床疗效评定以MMSE改善率进行疗效分级。MMSE改善率=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗后评分×100%[14]，显效、有效、无效，改善率依次为>20%、10%～20%、<10%，总有效率=显效率+有效率。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

表1示，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组优于对照组。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组各量表评分比较

表2示，与治疗前比较，观察组治疗4周后和治疗8周后、对照组治疗8周后的MMSE升高(P<0.05)，ADAS-Cog、ADL、NPI降低(P<0.05)。与对照组比较，观察组治疗4周后和治疗8周后的MMSE升高(P<0.05)。

表2 2组各量表评分比较分)

2.3 2组血清炎症因子比较

表3示，与治疗前比较，2组治疗4周后和治疗8周后TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。与对照组比较，观察组治疗4周后和治疗8周后 TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。

表3 2组炎症因子数比较

2.4 不良反应比较

观察组出现头晕1例，恶心1例，食欲下降1例，总不良反应率8.33%(3/36)。对照组出现头晕2例，恶心2例，乏力1例，失眠1例，食欲下降2例，总不良反应率23.53%(8/34)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组明显低于对照组。

3 讨论

2018指南[7]A级推荐AD患者选用胆碱酯酶抑制剂治疗。目前多奈哌齐片最常用，并取得较理想的疗效[15]。本研究中，5 mg/d的多奈哌齐治疗4周后，MMSE、ADAS-Cog、ADL、NPI无明显变化，而继续以10 mg/d的多奈哌齐治疗4周后，MMSE升高，ADAS-Cog、ADL、NPI降低，可能与其加量有关。其药品说明书2018年7月24日修订指出，根据多奈哌齐抑制乙酰胆碱水解的作用机制推测，随着病程进展，功能完整的胆碱神经元逐渐减少，多奈哌齐的作用可能减弱；持续24周的临床试验也显示，10 mg/d的治疗剂量(以往大多为5 mg/d)可有效改善中重度AD患者的认知功能。西医治疗AD局限于单一的病理过程，并不能阻止AD病情进展且不良反应较多。中药具有多靶点、多系统的治疗优势，开发出高效低毒的AD中药复方有较大的发展空间[16]。

AD属于中医学“痴呆”“善忘”“癫证”等范畴，大多本虚标实。肾虚为本，精髓不足，脑海空虚，清窍失养；肾气不足，血行缓慢，气虚血瘀，干扰清窍。芎芪醒脑方补气益肾、活血祛瘀。方中黄芪、党参补气以生血、益气以行血，熟地、女贞子滋肾阴、填肾精，丹参、赤芍、川芎、田三七活血祛瘀，地龙、僵蚕、全蝎、蜈蚣走窜通络。本方攻补兼施，补而不滞，补中有通。近年来AD的炎症机制备受重视[17]，也有研究表明中药复方可以调节AD炎症因子数[18]。TNF-α、IL-6是常见的促炎细胞因子，IL-4、IL-10是常见的抗炎细胞因子[19]。动物实验发现，黄芪甲苷对脑缺血再灌注大鼠具有抗炎抗衰老的生物活性，可减少TNF-α、IL-6数量[20]；富硒女贞子粗多糖可提高小鼠IL-4生成水平，从而增强免疫功能[21]；赤芍能下调糖尿病肾病大鼠肾脏TNF-α的表达[22]；川芎挥发油显著抑制脂多糖致血管认知障碍小鼠TNF-α的表达[23]；丹参茎叶酚酸组分能降低溃疡性结肠炎模型小鼠IL-6数量[24]。本研究中，观察组ADAS-Cog、ADL、NPI治疗后较治疗前明显降低，且治疗4周和8周后的MMSE较对照组明显升高，表明芎芪醒脑方对轻、中度AD患者有较好的临床疗效，能改善AD患者的认知功能、日常生活自理能力及精神行为状态。与对照组比较，观察组治疗4周后和8周后的IL-4、IL-10升高，TNF-α、IL-6降低，表明芎芪醒脑方的作用机制可能与调节血清炎症因子有关。

临床上，西医往往待AD完全诊断明确后给予药物治疗，但2018指南[8]指出，AD起病隐匿、病程缓慢、进行性加重，若早期干预能体现中医治未病思想[25]，能否减少AD发病率、阻止病情恶化，需要中医药研究者进一步发掘中医药预防优势。本研究只纳入轻、中度AD患者，其远期疗效如何有待完善。