基于中西医临床病症特点的反流性食管炎动物模型分析❋

樊帅珂， 方晓艳， 朱正望， 苗明三

(河南中医药大学，郑州 450000)

反流性食管炎(reflux esophagitis ,RE)是由胃、十二指肠内容物反流入食管引起的食管炎症性病变，内镜下表现为食管黏膜的破损，即食管糜烂和(或)食管溃疡。反流性食管炎无年龄限制，成人发病率与年龄增长呈正相关。其发病率的高低与地域因素有明显的关联，如西方发病人群多于亚洲地区。这种地域性差异可能与传统饮食习惯和生存环境有关。但近20年全球的患病人数有明显的增加趋势，其年龄、饮食不当、不良生活习惯、压力大是反流性食管炎的高危因素。

1 RE的病因病机

1.1 现代医学对本病的认识

现代医学指出，反流性食管炎(RE)是由胃、十二指肠内容物反流入食管引起的食管炎症性病变，其与年龄、情志、饮食、生活习惯等密切相关。Wang[1]等研究发现，焦虑不安情绪因素与VEFV的分级呈正相关，情绪失常引起的应激反应容易使人出现胃酸上逆的状况，说明情绪是RE的重要影响因素之一；老年人RE症状无典型，随着年龄增长，其唾液分泌与消化液分泌功能减退，食管下端肌肉蠕动能力下降，可出现严重的黏膜损伤[2]。刘冬梅[3]等通过研究发现，肥胖患者的酸暴露会增加，更易出现反流性食管炎等消化道疾病。

1.2 中医的病因病机

《素问·至真要大论篇》指出：“诸呕吐酸……皆属于热”“诸逆冲上,皆属于火”[4]。根据现代临床表现，RE属于中医学“吐酸”“嘈杂” “反胃” “噎膈”等范畴[5]，当前中医临床研究过程中也形成了不同的学说。王健[6]等认为目前肝胃郁热型RE较为常见，且其病因多为情志不畅引起的肝失疏泄；秦志国[7]认为RE病在中焦，是由胃气上逆引起的肝、脾、胃失和，因此在治疗时要注意疏肝和胃健脾；吴振华[8]等认为，胃阴不足，津液损耗加重，胃失于濡养，以致不能消化食物。中医关于RE的病因病机不尽相同，但对于RE的治疗形成了完整的体系。

2 RE的诊断标准

2.1 现代医学诊断标准

表1、2示，根据中华医学会消化内镜学分会2003年制定的《反流性食管炎诊断及治疗指南》[9]，将西医反流性食管炎定为有显著胃食管反流症状，如反酸、烧心以及胸骨后灼痛等；食管炎的内镜诊断及分级标准, 根据患者食管黏膜内镜下表现进行分级，反流性食管炎的诊断也可进行病理分级诊断。

表1 反流性食管炎的内镜诊断

表2 反流性食管炎病理分级

2.2 中医诊断标准

表3示，中医典籍中并没有反流性食管炎这一名词，属于中医学胃脘痛范畴，见《中医病证诊断疗效标准》(ZY/T001.1-94)，主要症见痞闷或胀满、嗳气、泛酸、嘈杂、恶心呕吐等[10]。中医认为，脾胃多主运化，脾、胃、肝等脏器密切相关，根据不同中医证型可将反流性食管炎分为肝郁化热型、肝胃不和型、脾虚胃热型、气虚血瘀型、脾虚气滞型等5种。

表3 反流性食管炎的中医辨证分型及诊断标准比较

3 RE模型动物分析

反流性食管炎是中西医临床常见的病症之一，现代中医对反流性食管炎的研究使用动物模型进行，因此根据现有的反流性食管炎动物模型进行总结、归类、分析其与临床症状的吻合程度，评价其优劣，为模型的标准化提供理论依据。

3.1 模型动物的选择

在选用动物方面，应该符合现代临床实验模型动物选择的基本原则[17]，模型动物应该能够与反流性食管炎临床症状相贴合。目前比较成熟的反流性食管炎动物模型均选用大鼠、豚鼠，也有部分学者选用家兔等。

3.2 造模方法与临床吻合度

表3示，要阐明反流性食管炎的病理特性及临床表现，实验动物必不可少。进行实验研究，具有反流性食管炎模型的动物是必须的，目前包括内源性和外源性两大类[18，19]方法。

3.3 观察的指标

模型的指标检测一般包括三方面内容：(1)表观指标：模型动物精神萎靡，动作迟缓，饮食减少，皮毛疏松晦暗，排便减少，粪便变细，体质量不增或下降；(2)现代医学实验指标：食管黏膜肉眼观察、食管黏膜病理组织学观察等[20，21]；(3)生理生化指标检测，如炎症因子等检测。

表4 反流性食管炎模型分析比较

根据分析结果得出，目前反流性食管炎的动物模型主要包括破坏动物自身结构(外科手术法)等、外源性酸灌注法、中西医病证结合法三大类。结果显示，外源性灌注法的动物模型成模率在60.0%左右，病理特征吻合，但临床表现症状有所欠缺；外科手术法造模，其成模率较高，一般在40%～55%，但中医临床吻合度不高；中西医病证结合法，造成了较为成熟的额模型，但缺少相应的模型评价标准。综合上述结果，吻合度较高的模型有“不完全幽门结扎+贲门肌切开”联合高脂高糖喂养，吻合度较低的模型是破坏食管括约肌下段。

4 讨论

RE是一种与饮食、情志等密切相关的消化道疾病。目前临床常用治疗RE的药物包括奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、莫沙必利片[33]等，虽能很快缓解症状，但存在病情反复、刺激性强等特点。近年来研究证明，RE与年龄有较大关联，老年人RE中药治疗有较大优点。孙海清[34]等通过使患者采取侧卧位食中药糊剂与西药治疗组对比，患者的内镜观察结果明显优于对照组；疏肝和胃降逆汤应用于临床，不但能改善反流性食管炎病理状况，还可减轻患者焦虑不安等情绪[35]；陈霞[36]等利用西药与自拟和中健脾汤联用治疗RE，有效率可达92.2%，因此RE的治疗可采用中西医联合方法。

药物的临床研究需临床动物实验研究的支持，根据分析结果显示，目前动物模型均符合西医的判断标准，包括内镜分级标准和病理分级标准，炎性因子如IL-1β、NO、血管活性肠肽等相关炎症指标含量，以帮助研究者判断模型动物、治疗效果等情况。王小晓等通过建立RE幽门与十二指肠结扎模型，使奥瑞凝胶在实验组内取得了良好效果，提示动物模型的建立可为临床新剂型药物的研发提供基础；通过使用临床剂量的泮托拉唑钠干预急性RE大鼠，可使大鼠病理状况减轻，说明泮托拉唑钠的临床剂量是安全、有效的[37]，而不断完善、改进的动物模型，也为临床的实验研究提供了便利[38]。

在现代中医治疗RE的一些学说中，一般采用辨证论治[39]的方法。如一些学者提出从病位论治[40]、从气机升降论治[41]等。相较之下，中医动物模型需要不断完善。中医RE模型缺少统一的标准，临床上用以诊断患者的标准很难运用于动物模型，如脉诊、舌诊等，实验动物的证候分型难以与中医的证候分型相吻合。实际研究过程中，使用的实验动物模型不能与中医证候完全吻合，需进一步研究与实践，以建立贴合中西医临床的RE动物模型。

RE动物模型的建立是为临床药效、疾病治疗、药物新剂型的开发等奠定基础。根据分析结果，未来RE模型的建立更应从中西医结合角度出发，建立既符合中医临床特点又符合西医临床特点、更贴合临床发病过程的RE动物模型。