多巴丝肼治疗难治性抑郁症的疗效观察

童春南 吕望强 吴恩辉 史册 陈筱萍

抑郁症（MDD）是一种以持久的情绪低落，兴趣减退，疲劳乏力感体验为临床表现的常见精神障碍。其中临床上约20%～30%抑郁症患者经>2种抗抑郁药物6周以上的治疗依然无效，称之为难治性抑郁症（TRD）［1］。与普通MDD 患者相比，TRD 患者的生活质量，工作学习能力受损更严重，疾病治疗负担及对家庭、社会造成的危害也更多。在TRD 治疗中，添加增效剂治疗已经在临床中达成共识。本文探讨多巴丝肼（美多芭）作为增效剂治疗TRD 患者的疗效，及不良反应，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年1 月至6 月本院TRD 患者90 例。TRD 诊断符合国际疾病分类第10 版（ICD-10）或DSM-5 抑郁发作的标准，并用≥2 种不同抗抑郁药经足剂量（参照血药浓度）、足疗程（≥6 周）治疗仍无效或收效甚微者［2］。纳入标准：①年龄18～65 岁；②符合ICD-10 或DSM-5 抑郁发作诊断标准；③经标准治疗后汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）减分>20%［1］；④HAMD-17 入组评分≥18 分；⑤自愿参与并接受治疗。排除标准：①合并严重躯体疾病；②既往出现躁狂发作；③入组前1 个月内接受过非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）治疗；④入组前2 个月内接受过长效精神阻滞剂治疗；⑤正在接受激素类药物治疗；⑥孕妇或哺乳期女性患者；⑦未采取有效避孕措施的育龄女性患者。本项目经本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法 90 例患者随机分为3组，在原有抗抑郁治疗方案基础上分别增加美多芭250 mg/d，375 mg/d，500 mg/d 治疗。于第2、4、8、24、48 周末进行门诊随访。

1.3 观察指标 采用HAMD-17 项［3］进行疗效评估。采用Likert 5 级评分法（0=无，1=轻度，2=中度，3=度，4=极重度），总分≤7 分为正常，8～17 分为轻度抑郁，18～<24 分为中度抑郁，≥24 分为重度抑郁。具有较好的信度与效度，评定员之间的信度系数r 为0.88～0.99。以HAMD 减分率作为判断治疗是否有效的标准，减分率<50%为治疗无效，减分率≥50%为治疗有效，治疗后HAMD ≤7 分作为缓解的评价标准。不良反应：使用药物不良反应评定量表（TESS）评估药物不良反应。TESS 是常用全面评价精神科药物副作用的工具，分行为毒性，化验异常，运动神经系统，植物神经系统，心血管系统，其他项目共33 个条目，0～4 级评分，分值越高不良反应越大。

1.4 质量控制 在各访视点，2 名经过严格评定操作培训并考核合格、但不知患者服药剂量的精神科主治医师进行患者HAMD-17 项与药物不良反应评定量表（TESS）的评估，两者评定一致性Kappa>0.8。

1.5 统计学方法 采用易侕软件进行统计分析。计量资料采用（）表示，计数资料采用n（%）表示，组间一般资料以及不良反应对比使用方差分析，卡方检验或Fisher's 检验。使用重复测量随机效应模型分析不同剂量分组间不同时段治疗效果的差异（包括HAMD 评分，治疗有效率以及缓解率）。以治疗24 周有效率为结局变量，使用多元回归分析，确定不同剂量对治疗效果的独立作用。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 见表1。

表1 3组患者一般资料比较［n（%）］

2.2 3组不同时间段HAMD 评分比较 随着治疗时间的延长，各组HAMD 评分均呈现下降趋势，其中375 mg组与500 mg组下降速度更快。见图1、表2。

图1 3组HAMD评分随治疗时间变化趋势图

表2 随机（截距）效应模型分析时间-分组因素对HAMD评分的交互作用

表2 （续）

2.3 3组不同时间段有效率比较 随着治疗时间的延长，各组有效率均呈现上升趋势，其中375 mg/d组与500 mg/d组上升速度更明显。见图2、表3。

图2 3组治疗有效率随治疗时间变化趋势图

表3 随机（截距）效应模型分析时间-分组因素对有效率的交互作用

2.4 3组不同时间段缓解率比较 治疗初期各组均未出现缓解病例。治疗8 周后，375 mg/d组；500 mg组/d 开始出现缓解病例，而后缓解率呈明显上升趋势。

图3 3组缓解率随治疗时间变化趋势图

表4 随机（截距）效应模型分析时间-分组因素对缓解率的交互作用

2.5 3组不良反应发生率比较 见表5。

表5 3组之间不良反应发生率比较［n（%）］

2.6 24 周治疗有效率影响因素分析 见表6。

表6 24周治疗有效率影响因素分析

2.7 3组不同治疗剂量与24 周治疗有效率的多元回归分析 见表7。

表7 3组不同治疗剂量与24周治疗有效率的多元回归分析

3 讨论

对于TRD 的治疗，目前主要临床策略有［4-5］：增加原抗抑郁药物剂量，换用另一种抗抑郁药物，联合治疗，无抽搐电休克治疗（MECT），重复经颅磁刺激（TMS）治疗，深部脑刺激（DBS），迷走神经刺激（VNS）和经颅直流电刺激（tDCS）及心理治疗等。以上治疗虽然在一定程度上可以改善抑郁症状，但仍难达到理想的效果，多药物联合治疗更易出现药物不良反应，而物理治疗操作不便，远期效果不佳，费用昂贵，不宜推广。李静等［6］研究TRD 患者优化治疗方案治疗第6 周末，难治性抑郁症组仅58.87%有效。

ROGOZ 等［7］报道DA 释放水平增加能增强中枢神经系统 DA 与儿茶酚胺的作用，从而可以改善抑郁症状。其中抑郁症中的快感缺失是抑郁症状迁延不愈的一大原因，而快感缺失与DA 水平下降呈相关性。多巴丝肼可以快速通过血脑屏障，有利于患者脑基底神经节中多巴胺的生长，同时能提高患者大脑内多巴胺的含量。研究［8-9］表明，大脑内多巴胺含量的提升具有降低内毒素、TNF-α、IL-6 水平，提高IL-10 等作用，可缓解炎症反应［10］、对抗氧化应激，进而对脑神经功能起保护性作用，这些机制可能与改善抑郁症状相关。

本资料结果显示，治疗8 周前各组均未出现缓解病例。随着治疗时间的延长，250 mg/d组仍未出现治疗有效病例，但375 mg/d组与500 mg/d组开始出现缓解病例，并呈明显上升趋势，且有效率增加明显优于250 mg/d组。治疗后第24 周患者疗效为结局指标，调整性别，学历，病程，家族史，最长连续服药时间等因素后，相比250 mg/d组，375 mg/d组比500 mg/d组疗效更满意。另外疗效与患者治疗不足，连续服药时间，服药依从性紧密相关，表明治疗时间是TRD 改善的重要因素之一。作者认为虽然抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，但降低受体的的敏感性和减少受体数量是滞后的，这也是抗抑郁药起效需要相对较长时间的原因之一，同时也推测TRD 患者的受体下调的阈值较高，耗时更长。

国内研究显示负性事件，低社会支持，付费方式，对药物了解程度，病耻感［11］以及既往抑郁症发作次数，病程迁延，起病更早，文化水平更低，低血清FT3 水平［12］均是TRD 疗效不佳的危险因素。本资料中，病程与家族史为治疗后第24 周患者疗效的可能影响因素。病程越长，治疗效果越差；有家族史患者疗效比无家族史的患者差。总之，美多芭作为增效剂治疗TRD 具有较好的疗效，且未增加不良反应的发生率。